Bewertung der kardioprotektiven Wirkung von Nebivolol auf Trastuzumab-induzierte Kardiotoxizität bei Brustkrebspatientinnen

Brustkrebs ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen, die Frauen weltweit betrifft. Laut der WHO wurde 2020 in Ägypten bei 22038 Frauen Brustkrebs diagnostiziert. Diese Zahl repräsentiert 32,4 % aller Krebserkrankungen bei Frauen und 16,4 % aller Krebserkrankungen in Ägypten (Männer und Frauen) (Weltgesundheitsorganisation, 2020).

Brustkrebs kann mit Chemotherapie, endokriner Therapie und biologischer Therapie behandelt werden. Die Behandlung wird entsprechend den Eigenschaften des Tumors bestimmt und festgelegt, einschließlich der Überexpression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (HER2). Früher galten Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs als prognostisch ungünstig, aber nach der Entdeckung von Trastuzumab hat sich das krankheitsfreie Überleben bei diesen Patientinnen signifikant verbessert (Piccart-Gebhart et al., 2005).

Trastuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs zugelassen wurde. Studien haben gezeigt, dass Trastuzumab das Überleben verbessert, die Sterblichkeit verringert und die Rezidiv- und Metastasierungsraten bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs reduziert hat (Blanter und Frishman, 2019). Trastuzumab entfaltet seine tumorunterdrückenden Wirkungen durch verschiedene Mechanismen, darunter die Aktivierung der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität, die Hemmung der Spaltung der HER2-Extrazellulärdomäne, die Störung der HER2-Rezeptor-Homodimerisierung und -Heterodimerisierung, die Aufhebung der onkogenen zellulären Signalübertragung sowie die Herabregulierung von Angiogenese- und DNA-Reparaturwegen (Mohan et al., 2018).

Obwohl Trastuzumab große Fortschritte in der Behandlung von Brustkrebs gebracht hat, wurde festgestellt, dass es eine schwerwiegende Nebenwirkung besitzt, nämlich Kardiotoxizität (Seidman et al., 2002). Kardiotoxizität, die bei Antikrebsmitteln auftritt, äußert sich usually als linksventrikuläre Dysfunktion (LVD) und manifeste Herzinsuffizienz (HF). LVD wurde definiert als Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), die entweder global oder stärker im Septum auftritt, Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF), begleitende Anzeichen von CHF einschließlich, aber nicht beschränkt auf S3-Galopp, Tachykardie oder beides, und ein Abfall der LVEF um mindestens 5 % auf unter 55 % mit begleitenden Anzeichen oder Symptomen von CHF oder ein Abfall der LVEF um mindestens 10 % auf unter 55 % ohne begleitende Anzeichen oder Symptome (ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016).

Laut einer Studie von Mohan et al. aus dem Jahr 2016 wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Trastuzumab zur Hemmung der HER2-Signalübertragung und Phosphorylierung von HER1-Y845/HER2-Y1248 sowie zur Aktivierung von Erk führt. All dies führt folglich zur Hochregulierung des mTOR-Ulk1-Wegs, um die Hemmung der Autophagie in Kardiomyozyten zu vermitteln. Dies wurde deutlich durch die Abnahme der Expressionslevel von LC3 I/II und die Zunahme von p62 nach Trastuzumab-Behandlung gezeigt (Mohan et al., 2016). Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der Autophagie durch Autophagie-Inhibitoren (3-Methyladenin) zur Anhäufung geschädigter Mitochondrien und zur Erhöhung der Konzentration von mitochondrialem ROS führt (Zhou et al., 2011) und somit zur Ansammlung toxischer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in humanen Kardiomyozyten, was zu oxidativen Schäden und Kardiotoxizität führen kann (Mohan et al., 2016).

Betablocker wurden zur Behandlung der ischämischen Herzkrankheit eingesetzt, aufgrund ihrer negativ chronotropen und inotropen Eigenschaften, wodurch sie eine Verringerung des myokardialen Sauerstoff- und Nährstoffverbrauchs bewirken und so eine bessere Balance zwischen Nährstoffbedarf und Blutfluss ermöglichen. Jüngste Studien haben bewiesen, dass nicht alle Betablocker gleich wirken, da ihre intrazellulären Wirkmechanismen unterschiedlich sind (de Nigris et al., 2008). Betablocker haben eine kardioprotektive Wirkung gegen Chemotherapie-induzierte Kardiotoxizität gezeigt.

Nebivolol ist ein Betablocker der dritten Generation. Es ist hochselektiv für B1-adrenerge Rezeptoren. Es hat auch eine periphere vasodilatierende Wirkung aufgrund seiner Wirkung auf den L-Arginin/Stickstoffmonoxid-Weg im Endothel der Blutgefäße. Stickstoffmonoxid ist ein parakriner Faktor, der von Endothelzellen abgeleitet wird und ROS-vermittelte oxidative Schäden mildert. (Coats und Jain, 2017). Nebivolol aktiviert das endotheliale Stickstoffmonoxid-System und erhöht die Stickstoffmonoxid-Freisetzung durch Aktivierung der Beta-3-adrenergen Rezeptoren in Endothelzellen. Die Freisetzung von Stickstoffmonoxid bewirkt periphere Vasodilatation, eine Zunahme der myokardialen Compliance und eine Hemmung des inotropen Effekts der sympathischen Stimulation. Nebivolol verringert auch den Stickstoffmonoxid-Abbau und erhöht seine Bioverfügbarkeit. All diese Effekte von Nebivolol auf Stickstoffmonoxid führen zu einer Verringerung der kardialen Belastung, einer verbesserten kardialen Füllung und einem Schutz des Myokards (Coats und Jain, 2017).

In einer Metaanalyse von 12 klinischen Studien wurde festgestellt, dass es eine starke Abnahme der Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Endothelzellen, die oxidativem Stress ausgesetzt waren, bei Patienten gab, die Nebivolol einnahmen, im Vergleich zu anderen Patienten, die andere Betablocker erhielten. Außerdem wurde festgestellt, dass die Abnahme von basalem und stimuliertem Stickstoffmonoxid aufgrund von oxidativem Stress bei Patienten, die Nebivolol einnahmen, geringer war als bei anderen Patienten. All dies zeigt, dass Nebivolol antioxidative Eigenschaften besitzt, die oxidativen Stress reduzieren und Organschäden beeinflussen (Coats und Jain, 2017).

Die Tierstudie, die 2018 durchgeführt wurde, um die schützende Wirkung von Nebivolol auf Doxorubicin-induzierte Kardiotoxizität bei Ratten zu bewerten. Die Proben wurden mit H + E und Masson-Trichrom, Caspase 3, endothelialer Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) untersucht. Der mittlere Flächenprozentanteil von Kollagenfasergehalt, Caspase-3, eNOS, iNOS und TNF-α-Immunaktivitäten wurde gemessen. Die Doxorubicin-behandelte Gruppe zeigte eine deutliche Myozytenverzerrung und -fragmentierung, Stauung und cytoplasmatische Lyse in den meisten Fasern. Diese Veränderungen waren in der Nebivolol-behandelten Gruppe weniger intensiv. Die Studie kam zu dem Schluss, dass Nebivolol eine signifikante schützende Wirkung vor Doxorubicin-Toxizität ausübte. Die schützende Wirkung scheint hauptsächlich durch Caspase-3, eNOS, iNOS und TNF-α-Modulation vermittelt zu werden.

Cochera et al. führten 2018 eine Studie durch, um die Wirkung einer Nebivolol-Behandlung bei der Prävention von Anthrazyklin-induzierter Kardiotoxizität zu bewerten. Die Dosis von Nebivolol in der Studie betrug 5 mg/Tag für die gesamte Studiendauer. Bei allen Patienten wurde ein Echo durchgeführt, um die Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion bei Patienten in der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe zu bestimmen. Die Studie kam zu dem Schluss, dass Nebivolol das Auftreten von Anthrazyklin-induzierter Kardiotoxizität verhinderte (Cochera et al., 2018).

Die vorliegende Studie wird die erste klinische Studie sein, die die kardioprotektive Wirkung von Nebivolol auf Trastuzumab-induzierte Kardiotoxizität bei Brustkrebspatientinnen evaluiert.

Ziel der Arbeit

Bewertung der Wirkung von Nebivolol auf Trastuzumab-induzierte Kardiotoxizität bei Patientinnen mit nicht-metastasierendem Brustkrebs durch Beurteilung von:

• Linksventrikulärer Ejektionsfraktion.
• Kardialen Biomarkern (Troponin-Pro-BNP).
• Behandlungssicherheit.
• Lebensqualität der Patientinnen (unter Verwendung des FACT-B-Fragebogens)