Évaluation de l'effet cardioprotecteur du Nebivolol sur la cardiotoxicité induite par le trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein

Le cancer du sein est l'une des tumeurs malignes les plus courantes affectant les femmes dans le monde. Selon l'OMS, le nombre de femmes chez qui un cancer du sein a été diagnostiqué en 2020 en Égypte était de 22038 femmes. Ce chiffre représente 32,4 % de toutes les tumeurs malignes chez les femmes et 16,4 % de toutes les tumeurs malignes en Égypte (hommes et femmes confondus) (Organisation mondiale de la Santé, 2020).

Le cancer du sein peut être pris en charge par chimiothérapie, hormonothérapie et thérapie biologique. Le traitement est déterminé et spécifié en fonction des caractéristiques de la tumeur, notamment la surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Auparavant, les patientes diagnostiquées avec un cancer du sein HER2 positif étaient considérées comme ayant un faible taux de survie, mais après la découverte du trastuzumab, la survie sans maladie chez ces patientes s'est considérablement améliorée (Piccart-Gebhart et al., 2005).

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé approuvé pour le traitement du cancer du sein HER2 positif. Des études ont montré que le trastuzumab a amélioré la survie, réduit la mortalité, diminué les taux de récidive et de métastases chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif (Blanter et Frishman, 2019). Le trastuzumab exerce ses actions suppresseurs de tumeur par différents mécanismes incluant l'activation de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps, l'inhibition du clivage du domaine extracellulaire de HER2, la perturbation de l'homodimérisation et de l'hétérodimérisation du récepteur HER2, l'annulation de la signalisation cellulaire oncogène et la régulation à la baisse des voies de l'angiogenèse et de la réparation de l'ADN (Mohan et al., 2018).

Bien que le trastuzumab ait apporté une grande amélioration dans le traitement du cancer du sein, il a été identifié comme ayant un effet secondaire majeur qui est la cardiotoxicité (Seidman et al., 2002). La cardiotoxicité survenant avec les agents anticancéreux se manifeste généralement par une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) et une insuffisance cardiaque (IC) avérée. La DVG a été définie comme une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche cardiaque (FEVG), soit globale soit plus sévère au niveau du septum, des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), des signes associés d'ICC incluant mais sans s'y limiter le galop B3, la tachycardie ou les deux, et une baisse de la FEVG d'au moins 5 % en dessous de 55 % avec des signes ou symptômes d'ICC accompagnants, ou une baisse de la FEVG d'au moins 10 % en dessous de 55 % sans signes ou symptômes accompagnants (Manuel ESMO des urgences oncologiques 2016).

Selon une étude menée par Mohan et al en 2016, il a été montré que le traitement par trastuzumab conduit à l'inhibition de la signalisation HER2 et à la phosphorylation de HER1-Y845/HER2-Y1248 et à l'activation de Erk. Tout cela conduit par conséquent à la régulation à la hausse de la voie mTOR-Ulk1 pour médier l'inhibition de l'autophagie dans les cardiomyocytes. Ceci a été clairement montré par la diminution des niveaux d'expression de LC3 I/II et l'augmentation de p62 après traitement par trastuzumab (Mohan et al., 2016). Des études ont montré que l'inhibition de l'autophagie par un inhibiteur d'autophagie (3-méthyladénine) conduit à l'accumulation de mitochondries endommagées et augmente la concentration de ROS mitochondriaux (Zhou et al., 2011) et ainsi à l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) toxiques dans les cardiomyocytes humains, ce qui peut entraîner des dommages oxydatifs et une cardiotoxicité (Mohan et al., 2016).

Les bêta-bloquants ont été utilisés pour traiter la cardiopathie ischémique en raison de leurs propriétés chronotropes et inotropes négatives, induisant ainsi une diminution de la consommation myocardique d'oxygène et de nutriments permettant un meilleur équilibre entre les besoins nutritionnels et le débit sanguin. Des études récentes ont prouvé que tous les bêta-bloquants n'ont pas le même effet car leurs mécanismes d'action intracellulaires sont différents (de Nigris et al., 2008). Les bêta-bloquants ont montré un effet cardioprotecteur contre la cardiotoxicité induite par la chimiothérapie.

Le nébivolol est un bêta-bloquant de troisième génération. Il est hautement sélectif des récepteurs bêta-1 adrénergiques. Il a également un effet vasodilatateur périphérique dû à son effet sur la voie L-arginine/oxyde nitrique dans l'endothélium des vaisseaux sanguins. L'oxyde nitrique est un facteur paracrine dérivé des cellules endothéliales et atténue les dommages oxydatifs médiés par les ROS (Coats et Jain, 2017). Le nébivolol active le système de l'oxyde nitrique endothélial et augmente la libération d'oxyde nitrique par activation des récepteurs bêta-3 adrénergiques dans les cellules endothéliales. La libération d'oxyde nitrique provoque une vasodilatation périphérique, une augmentation de la compliance myocardique et une inhibition de l'effet inotrope de la stimulation sympathique. Le nébivolol diminue également la dégradation de l'oxyde nitrique et augmente sa biodisponibilité. Tous ces effets du nébivolol sur l'oxyde nitrique conduisent à une diminution de la charge cardiaque, un remplissage cardiaque amélioré et une protection du myocarde (Coats et Jain, 2017).

Dans une méta-analyse de 12 essais cliniques, il a été constaté une grande diminution de la concentration d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les cellules endothéliales exposées au stress oxydatif chez les patients prenant du nébivolol par rapport aux autres patients recevant d'autres bêta-bloquants. De plus, il a été constaté que la diminution de l'oxyde nitrique basal et stimulé due au stress oxydatif est moindre chez les patients prenant du nébivolol par rapport aux autres patients. Tout cela montre que le nébivolol a des propriétés antioxydantes qui réduisent le stress oxydatif et affectent les dommages aux organes (Coats et Jain, 2017).

L'étude animale menée en 2018 pour évaluer l'effet protecteur du nébivolol sur la cardiotoxicité induite par la doxorubicine chez le rat. Les spécimens ont été examinés en utilisant H+E et le trichrome de Masson, la caspase 3, la synthase d'oxyde nitrique endothéliale (eNOS), la synthase d'oxyde nitrique inductible (iNOS) et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α). Le pourcentage moyen de surface du contenu en fibres de collagène, de la caspase-3, de l'eNOS, de l'iNOS et des immunoactivités du TNF-α a été mesuré. Le groupe traité à la doxorubicine a montré une distorsion et une fragmentation marquées des myocytes, une congestion et une lyse cytoplasmique dans la plupart des fibres. Ces changements étaient moins intenses dans le groupe traité au nébivolol. L'étude a conclu que le nébivolol exerçait un effet protecteur significatif contre la toxicité de la doxorubicine. L'effet protecteur semble être médié principalement par la modulation de la caspase-3, de l'eNOS, de l'iNOS et du TNF-α.

Cochera et al ont mené une étude en 2018 pour évaluer l'effet du traitement par nébivolol dans la prévention de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines. La dose de nébivolol administrée dans l'étude était de 5 mg/jour pendant toute la durée de l'étude. Une échographie a été réalisée pour tous les patients pour déterminer les changements de la fraction d'éjection du ventricule gauche chez les patients du groupe traitement et du groupe témoin. L'étude a conclu que le nébivolol prévenait la survenue de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines (Cochera et al., 2018).

La présente étude sera le premier essai clinique à évaluer l'effet cardioprotecteur du nébivolol sur la cardiotoxicité induite par le trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.

Objectif du travail

Évaluation de l'effet du Nébivolol sur la cardiotoxicité induite par le trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein non métastatique par l'évaluation de :

• La fraction d'éjection ventriculaire gauche.
• Les biomarqueurs cardiaques (troponine - Pro-BNP).
• La sécurité du traitement.
• La qualité de vie des patientes (en utilisant le questionnaire FACT-B)