评估奈必洛尔对乳腺癌患者曲妥珠单抗所致心脏毒性的心脏保护作用

乳腺癌是影响全球女性最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织数据，2020年埃及被诊断患有乳腺癌的女性人数为22038例。这一数字占埃及所有女性恶性肿瘤的32.4%，占所有恶性肿瘤（包括男性和女性）的16.4%（世界卫生组织，2020年）。

乳腺癌可通过化疗、内分泌治疗和生物疗法进行管理。治疗方案根据肿瘤特征确定，包括人表皮生长因子受体2（HER2）的过度表达。既往确诊为HER2阳性乳腺癌的患者被认为生存期较差，但在发现曲妥珠单抗后，这些患者的无病生存期显著改善（Piccart-Gebhart等，2005年）。

曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。研究表明，曲妥珠单抗提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，降低了死亡率，减少了复发和转移率（Blanter和Frishman，2019年）。曲妥珠单抗通过多种机制发挥其肿瘤抑制作用，包括激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、抑制HER2胞外域裂解、破坏HER2受体同源二聚化和异源二聚化、消除致癌细胞信号传导以及下调血管生成和DNA修复通路（Mohan等，2018年）。

尽管曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中取得重大进展，但已被确认存在一个主要副作用——心脏毒性（Seidman等，2002年）。抗癌药物引起的心脏毒性通常表现为左心室功能障碍（LVD）和明显的心力衰竭（HF）。LVD被定义为心脏左心室射血分数（LVEF）下降（整体性或室间隔更严重）、充血性心力衰竭（CHF）症状、CHF相关体征（包括但不限于S3奔马律、心动过速或两者兼具），以及LVEF下降至少5%至55%以下并伴有CHF体征或症状，或LVEF下降至少10%至55%以下但不伴有体征或症状（ESMO肿瘤急症手册2016）。

根据Mohan等2016年进行的研究，曲妥珠单抗治疗会抑制HER2信号传导和HER1-Y845/HER2-Y1248磷酸化，并激活Erk。这一切最终导致mTOR-Ulk1通路上调，介导心肌细胞自噬抑制。曲妥珠单抗治疗后LC3 I/II表达水平降低和p62增加清楚地证明了这一点（Mohan等，2016年）。研究表明，自噬抑制剂（3-甲基腺嘌呤）对自噬的抑制会导致受损线粒体积累，增加线粒体ROS浓度（Zhou等，2011年），从而导致人心肌细胞中有毒活性氧（ROS）积累，引发氧化损伤和心脏毒性（Mohan等，2016年）。

β受体阻滞剂因其负性变时和负性肌力特性被用于治疗缺血性心脏病，通过降低心肌对氧气和营养物质的消耗，实现营养需求与血流之间更好的平衡。最新研究证明，并非所有β受体阻滞剂都具有同等效果，因为它们的细胞内作用机制不同（de Nigris等，2008年）。β受体阻滞剂已显示出对化疗引起的心脏毒性具有心脏保护作用。

奈必洛尔是第三代β受体阻滞剂。它对β1-肾上腺素受体具有高度选择性。由于对血管内皮L-精氨酸/一氧化氮通路的作用，它还具有外周血管舒张效应。一氧化氮是源自内皮细胞的旁分泌因子，可减轻ROS介导的氧化损伤（Coats和Jain，2017年）。奈必洛尔通过激活内皮细胞中的β3肾上腺素受体来激活内皮一氧化氮系统并增加一氧化氮释放。一氧化氮的释放引起外周血管舒张、心肌顺应性增加以及交感神经刺激肌力作用的抑制。奈必洛尔还减少一氧化氮分解并提高其生物利用度。奈必洛尔对一氧化氮的所有这些作用导致心脏负荷降低、心脏充盈改善和心肌保护（Coats和Jain，2017年）。

一项包含12项临床试验的荟萃分析发现，与接受其他β受体阻滞剂的患者相比，服用奈必洛尔的患者在氧化应激下内皮细胞中活性氧（ROS）浓度显著降低。此外，发现与其他患者相比，服用奈必洛尔的患者因氧化应激导致的基础和一氧化氮刺激减少程度较轻。所有这些表明奈必洛尔具有抗氧化特性，可减少氧化应激并影响器官损伤（Coats和Jain，2017年）。

2018年进行的动物研究评估了奈必洛尔对阿霉素诱导的大鼠心脏毒性的保护作用。使用H+E和Masson三色染色、caspase 3、内皮一氧化氮合酶（eNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）对标本进行检测。测量了胶原纤维含量、caspase-3、eNOS、iNOS和TNF-α免疫活性的平均面积百分比。阿霉素治疗组显示大多数纤维存在明显的心肌细胞变形和断裂、充血和胞质溶解。这些变化在奈必洛尔治疗组中强度较轻。研究结论认为，奈必洛尔对阿霉素毒性具有显著保护作用，该保护作用似乎主要通过caspase-3、eNOS、iNOS和TNF-α调节介导。

Cochera等2018年进行了一项研究，评估奈必洛尔治疗在预防蒽环类药物引起的心脏毒性方面的效果。研究中给予的奈必洛尔剂量为5mg/天，持续整个研究期间。对所有患者进行超声心动图检查，以确定治疗组和对照组患者左心室射血分数的变化。研究结论认为，奈必洛尔预防了蒽环类药物引起的心脏毒性发生（Cochera等，2018年）。

本研究将是首个评估奈必洛尔对乳腺癌患者曲妥珠单抗诱导心脏毒性心脏保护作用的临床试验。

工作目标

通过以下评估，评价奈必洛尔对非转移性乳腺癌患者曲妥珠单抗诱导心脏毒性的影响：

• 左心室射血分数
• 心脏生物标志物（肌钙蛋白-Pro-BNP）
• 治疗安全性
• 患者生活质量（使用FACT-B问卷）