Ocena kardioprotekcyjnego działania nebiwololu na kardiotoksyczność wywołaną trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi

Rak piersi jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych dotykających kobiety na całym świecie. Według WHO liczba kobiet u których zdiagnozowano raka piersi w 2020 roku w Egipcie wyniosła 22038. Liczba ta stanowi 32,4% wszystkich nowotworów złośliwych u kobiet i 16,4% wszystkich nowotworów złośliwych w Egipcie (mężczyźni i kobiety) (Światowa Organizacja Zdrowia, 2020).

Raka piersi można leczyć za pomocą chemioterapii, terapii endokrynnej i terapii biologicznej. Leczenie jest określane i dobierane zgodnie z charakterystyką guza, w tym z nadekspresją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2). Wcześniej pacjentki z rozpoznaniem HER2-dodatniego raka piersi uważano za mające złe rokowanie, ale po odkryciu trastuzumabu czas przeżycia wolnego od choroby u tych pacjentek uległ znaczącej poprawie (Piccart-Gebhart i in., 2005).

Trastuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym zatwierdzonym do leczenia HER2-dodatniego raka piersi. Badania wykazały, że trastuzumab poprawił przeżycie, zmniejszył śmiertelność, zmniejszył wskaźniki nawrotów i przerzutów u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi (Blanter i Frishman, 2019). Trastuzumab działa supresyjnie na guza poprzez różne mechanizmy, w tym aktywację przeciwciałozależnej komórkowej cytotoksyczności, hamowanie rozszczepiania zewnątrzkomórkowej domeny HER2, zakłócanie homodimeryzacji i heterodimeryzacji receptora HER2, znoszenie onkogennej sygnalizacji komórkowej oraz hamowanie angiogenezy i szlaków naprawy DNA (Mohan i in., 2018).

Chociaż trastuzumab dokonał wielkiego postępu w leczeniu raka piersi, stwierdzono, że ma poważny skutek uboczny, jakim jest kardiotoksyczność (Seidman i in., 2002). Kardiotoksyczność występująca przy lekach przeciwnowotworowych zwykle objawia się jako dysfunkcja lewej komory (LVD) i jawna niewydolność serca (HF). LVD zdefiniowano jako zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), które jest globalne lub cięższe w przegrodzie, objawy zastoinowej niewydolności serca (CHF), związane z tym objawy CHF, w tym między innymi rytm cwałowy S3, tachykardia lub oba, oraz spadek LVEF o co najmniej 5% do poniżej 55% z towarzyszącymi objawami lub oznakami CHF, lub spadek LVEF o co najmniej 10% do poniżej 55% bez towarzyszących objawów lub oznak (Podręcznik ESMO dotyczący nagłych przypadków onkologicznych 2016).

Zgodnie z badaniem przeprowadzonym przez Mohana i in. w 2016 roku wykazano, że leczenie trastuzumabem prowadzi do zahamowania sygnalizacji HER2 i fosforylacji HER1-Y845/HER2-Y1248 oraz aktywacji Erk. Wszystko to prowadzi w konsekwencji do zwiększenia ekspresji szlaku mTOR-Ulk1, co pośredniczy w hamowaniu autofagii w kardiomiocytach. Wyraźnie wykazano to przez zmniejszenie poziomów ekspresji LC3 I/II i wzrost p62 po leczeniu trastuzumabem (Mohan i in., 2016). Badania wykazały, że hamowanie autofagii przez inhibitor autofagii (3-metyloadenina) prowadzi do akumulacji uszkodzonych mitochondriów i zwiększa stężenie mitochondrialnego ROS (Zhou i in., 2011), a tym samym do gromadzenia się toksycznych reaktywnych form tlenu (ROS) w ludzkich kardiomiocytach, co może prowadzić do uszkodzeń oksydacyjnych i kardiotoksyczności (Mohan i in., 2016).

Beta-blokery były stosowane w leczeniu choroby niedokrwiennej serca ze względu na ich ujemne właściwości chronotropowe i inotropowe, powodując zmniejszenie zużycia tlenu i substancji odżywczych przez mięsień sercowy, co pozwala na lepszą równowagę między zapotrzebowaniem a przepływem krwi. Ostatnie badania dowiodły, że nie wszystkie beta-blokery mają taki sam efekt, ponieważ ich wewnątrzkomórkowe mechanizmy działania są różne (de Nigris i in., 2008). Beta-blokery wykazały działanie kardioprotekcyjne przeciwko kardiotoksyczności wywołanej chemioterapią.

Nebiwolol jest beta-blokerem trzeciej generacji. Jest wysoce selektywny wobec receptorów adrenergicznych B1. Ma również obwodowe działanie rozszerzające naczynia ze względu na wpływ na szlak L-argininy/tlenku azotu w śródbłonku naczyń krwionośnych. Tlenek azotu jest czynnikiem parakrynnym pochodzącym z komórek śródbłonka i łagodzi uszkodzenia oksydacyjne mediowane przez ROS (Coats i Jain, 2017). Nebiwolol aktywuje śródbłonkowy układ tlenku azotu i zwiększa uwalnianie tlenku azotu poprzez aktywację receptorów adrenergicznych beta 3 w komórkach śródbłonka. Uwolnienie tlenku azotu powoduje obwodowe rozszerzenie naczyń, zwiększenie podatności mięśnia sercowego i hamowanie inotropowego efektu stymulacji współczulnej. Nebiwolol również zmniejsza rozkład tlenku azotu i zwiększa jego biodostępność. Wszystkie te efekty nebiwololu na tlenek azotu prowadzą do zmniejszenia obciążenia serca, poprawy wypełniania serca i ochrony mięśnia sercowego (Coats i Jain, 2017).

W metaanalizie 12 badań klinicznych stwierdzono, że nastąpił znaczny spadek stężenia reaktywnych form tlenu (ROS) w komórkach śródbłonka narażonych na stres oksydacyjny u pacjentów przyjmujących nebiwolol w porównaniu z innymi pacjentami otrzymującymi inne beta-blokery. Ponadto stwierdzono, że zmniejszenie stężenia podstawowego i stymulowanego tlenku azotu z powodu stresu oksydacyjnego jest mniejsze u pacjentów przyjmujących nebiwolol w porównaniu z innymi pacjentami. Wszystko to pokazuje, że nebiwolol ma właściwości przeciwutleniające, które redukują stres oksydacyjny i wpływają na uszkodzenia narządów (Coats i Jain, 2017).

Badanie na zwierzętach przeprowadzone w 2018 roku w celu oceny ochronnego działania nebiwololu na kardiotoksyczność wywołaną doksorubicyną u szczurów. Próbki badano za pomocą H + E i barwienia trichromem Massona, kaspazy 3, śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS), indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) i czynnika martwicy nowotworu-α (TNF-α). Zmierzono średni procentowy obszar zawartości włókien kolagenowych, immunoaktywności kaspazy-3, eNOS, iNOS i TNF-α. Grupa leczona doksorubicyną wykazała wyraźne zniekształcenie i fragmentację miocytów, przekrwienie i lizę cytoplazmy w większości włókien. Zmiany te były mniej intensywne w grupie leczonej nebiwololem. Badanie wykazało, że nebiwolol wywiera znaczący efekt ochronny przed toksycznością doksorubicyny. Efekt ochronny wydaje się być mediowany głównie poprzez modulację kaspazy-3, eNOS, iNOS i TNF-α.

Cochera i in. przeprowadzili badanie w 2018 roku w celu oceny wpływu leczenia nebiwololem w zapobieganiu kardiotoksyczności wywołanej przez antracykliny. Dawka nebiwololu podana w badaniu wynosiła 5 mg/dzień przez cały okres badania. Wszystkim pacjentom wykonano echo w celu określenia zmian frakcji wyrzutowej lewej komory u pacjentów w grupie leczonej i grupie kontrolnej. Badanie wykazało, że nebiwolol zapobiegał występowaniu kardiotoksyczności wywołanej przez antracykliny (Cochera i in., 2018).

Niniejsze badanie będzie pierwszym badaniem klinicznym oceniającym kardioprotekcyjne działanie nebiwololu na kardiotoksyczność wywołaną trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi.

Cel pracy

Ocena wpływu Nebiwololu na kardiotoksyczność wywołaną trastuzumabem u pacjentek z nienaciekającym rakiem piersi poprzez ocenę:

• Frakcji wyrzutowej lewej komory.
• Biomarkerów sercowych (troponina- Pro-BNP).
• Bezpieczeństwa leczenia.
• Jakości życia pacjentek (przy użyciu kwestionariusza FACT-B)