Evaluación del Efecto Cardioprotector de Nebivolol sobre la Cardiotoxicidad Inducida por Trastuzumab en Pacientes con Cáncer de Mama

El cáncer de mama es una de las neoplasias malignas más comunes que afectan a las mujeres en todo el mundo. Según la OMS, el número de mujeres diagnosticadas con cáncer de mama en 2020 en Egipto fue de 22038 mujeres. Esta cifra representa el 32,4% de todas las neoplasias malignas en mujeres y el 16,4% de todas las neoplasias malignas en Egipto (hombres y mujeres) (Organización Mundial de la Salud, 2020).

El cáncer de mama puede tratarse con quimioterapia, terapia endocrina y terapia biológica. El tratamiento se determina y especifica según las características del tumor, incluida la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Anteriormente, las pacientes diagnosticadas con cáncer de mama HER2 positivo se consideraban de mal pronóstico, pero tras el descubrimiento del trastuzumab, la supervivencia libre de enfermedad en estas pacientes mejoró significativamente (Piccart-Gebhart et al., 2005).

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que fue aprobado para tratar el cáncer de mama HER2 positivo. Los estudios han demostrado que el trastuzumab ha mejorado la supervivencia, reducido la mortalidad, disminuido las tasas de recurrencia y metástasis en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo (Blanter y Frishman, 2019). El trastuzumab ejerce sus acciones supresoras tumorales a través de diferentes mecanismos que incluyen la activación de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, la inhibición de la escisión del dominio extracelular de HER2, la interrupción de la homodimerización y heterodimerización del receptor HER2, la abrogación de la señalización celular oncogénica y la regulación a la baja de las vías de angiogénesis y reparación del ADN (Mohan et al., 2018).

Aunque el trastuzumab ha logrado una gran mejora en el tratamiento del cáncer de mama, se identificó que posee un efecto secundario importante que es la cardiotoxicidad (Seidman et al., 2002). La cardiotoxicidad que ocurre con los agentes anticancerígenos generalmente se manifiesta como disfunción ventricular izquierda (DVI) e insuficiencia cardíaca manifiesta (IC). La DVI se definió como una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), que es global o más grave en el tabique, síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), signos asociados de ICC que incluyen pero no se limitan a galope S3, taquicardia o ambos, y una disminución de la FEVI de al menos 5% por debajo del 55% con signos o síntomas acompañantes de ICC, o una disminución de la FEVI de al menos 10% por debajo del 55% sin signos o síntomas acompañantes (Manual ESMO de Emergencias Oncológicas 2016).

Según un estudio realizado por Mohan et al en 2016, se demostró que el tratamiento con trastuzumab conduce a la inhibición de la señalización de HER2 y la fosforilación de HER1-Y845/HER2-Y1248 y la activación de Erk. Todo esto conduce consecuentemente a la regulación positiva de la vía mTOR-Ulk1 para mediar en la inhibición de la autofagia en los cardiomiocitos. Esto se demostró claramente por la disminución de los niveles de expresión de LC3 I/II y el aumento de p62 después del tratamiento con trastuzumab (Mohan et al., 2016). Los estudios han demostrado que la inhibición de la autofagia por un inhibidor de la autofagia (3-metiladenina) conduce a la acumulación de mitocondrias dañadas y aumenta la concentración de ROS mitocondriales (Zhou et al., 2011) y, por lo tanto, a la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) tóxicas en los cardiomiocitos humanos, lo que puede conducir a daño oxidativo y cardiotoxicidad (Mohan et al., 2016).

Los betabloqueantes se han utilizado para tratar la cardiopatía isquémica debido a sus propiedades cronotrópicas e inotrópicas negativas, induciendo así una disminución del consumo miocárdico de oxígeno y nutrientes, permitiendo un mejor equilibrio entre las necesidades nutricionales y el flujo sanguíneo. Estudios recientes han demostrado que no todos los betabloqueantes tienen el mismo efecto, ya que sus mecanismos de acción intracelulares son diferentes (de Nigris et al., 2008). Los betabloqueantes han mostrado un efecto cardioprotector contra la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia.

El nebivolol es un betabloqueante de tercera generación. Es altamente selectivo para los receptores adrenérgicos B1. También tiene un efecto vasodilatador periférico debido a su efecto sobre la vía L-arginina/óxido nítrico en el endotelio de los vasos sanguíneos. El óxido nítrico es un factor paracrino derivado de las células endoteliales y alivia el daño oxidativo mediado por ROS. (Coats y Jain, 2017). El nebivolol activa el sistema del óxido nítrico endotelial y aumenta la liberación de óxido nítrico mediante la activación de los receptores adrenérgicos beta 3 en las células endoteliales. La liberación de óxido nítrico causa vasodilatación periférica, un aumento de la compliance miocárdica y una inhibición del efecto inotrópico de la estimulación simpática. El nebivolol también disminuye la degradación del óxido nítrico y aumenta su biodisponibilidad. Todos estos efectos del nebivolol sobre el óxido nítrico conducen a una disminución de la carga cardíaca, un mejor llenado cardíaco y una protección del miocardio (Coats y Jain, 2017).

En un metaanálisis de 12 ensayos clínicos, se encontró que hubo una gran disminución en la concentración de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células endoteliales expuestas a estrés oxidativo en pacientes que tomaban nebivolol en comparación con otros pacientes que recibían otros betabloqueantes. Además, se encontró que la disminución del óxido nítrico basal y estimulado debido al estrés oxidativo es menor en pacientes que toman nebivolol en comparación con otros pacientes. Todo esto muestra que el nebivolol tiene propiedades antioxidantes que reducen el estrés oxidativo y afectan al daño orgánico (Coats y Jain, 2017).

El estudio en animales realizado en 2018 para evaluar el efecto protector del nebivolol sobre la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina en ratas. Las muestras se examinaron utilizando H+E y tricrómico de Masson, caspasa 3, óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Se midió el porcentaje medio del área de contenido de fibras de colágeno, caspase-3, eNOS, iNOS e inmunoactividades de TNF-α. El grupo tratado con doxorrubicina mostró una marcada distorsión y fragmentación de los miocitos, congestión y lisis citoplasmática en la mayoría de las fibras. Estos cambios fueron menos intensos en el grupo tratado con nebivolol. El estudio concluyó que el nebivolol ejerció un efecto protector significativo contra la toxicidad de la doxorrubicina. El efecto protector parece estar mediado principalmente a través de la modulación de caspase-3, eNOS, iNOS y TNF-α.

Cochera et al realizaron un estudio en 2018 para evaluar el efecto del tratamiento con nebivolol en la prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. La dosis de nebivolol administrada en el estudio fue de 5 mg/día durante todo el período del estudio. Se realizó ecocardiografía a todos los pacientes para determinar los cambios de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en los pacientes del grupo de tratamiento y del grupo de control. El estudio concluyó que el nebivolol previno la aparición de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas (Cochera et al., 2018).

El presente estudio será el primer ensayo clínico para evaluar el efecto cardioprotector del nebivolol sobre la cardiotoxicidad inducida por trastuzumab en pacientes con cáncer de mama.

Objetivo del trabajo

Evaluación del efecto del Nebivolol sobre la cardiotoxicidad inducida por trastuzumab en pacientes con cáncer de mama no metastásico mediante la evaluación de:

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
• Biomarcadores cardíacos (troponina - Pro-BNP).
• Seguridad del tratamiento.
• Calidad de vida del paciente (utilizando el cuestionario FACT-B)