Nebivololin kardioprotektiivisen vaikutuksen arviointi trastusumabi-indusoituneeseen kardiotoksisuuteen rintasyöpäpotilailla

Rintasyöpä on yksi yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista, jotka vaikuttavat naisiin ympäri maailmaa. WHO:n mukaan Egyptissä vuonna 2020 rintasyövän diagnoosin saaneiden naisten määrä oli 22038. Tämä luku edustaa 32,4 % kaikista naisten pahanlaatuisista kasvaimista ja 16,4 % kaikista Egyptin pahanlaatuisista kasvaimista (miehet ja naiset) (Maailman terveysjärjestö, 2020).

Rintasyöpää voidaan hoitaa kemoterapialla, endokriinisella hoidolla ja biologisella hoidolla. Hoito määräytyy ja määritellään kasvaimen ominaisuuksien perusteella, mukaan lukien inhimillisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (HER2) yliekspressio. Aikaisemmin HER2-positiivisen rintasyövän diagnoosin saaneita potilaita pidettiin heikon selviytymisen omaavina, mutta trastusumabin keksimisen jälkeen tautivapaa selviytyminen näillä potilailla parani merkittävästi (Piccart-Gebhart et al., 2005).

Trastusumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka hyväksyttiin HER2-positiivisen rintasyövän hoidossa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että trastusumabi on parantanut selviytymistä, vähentänyt kuolleisuutta, vähentänyt uusiutumista ja etäpesäkkeiden muodostumista HER2-positiivisen rintasyöpäpotilailla (Blanter ja Frishman, 2019). Trastusumabi toimii kasvainta supressiivisesti eri mekanismein, jotka sisältävät vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden aktivoinnin, HER2:n solunulkoisen alueen pilkkoutumisen eston, HER2-reseptorin homodimerisaation ja heterodimerisaation häirinnän, onkogeenisen solunsignaloinnin kumoamisen sekä angiogeneesin ja DNA-korjausreittien alareguloinnin (Mohan et al., 2018).

Vaikka trastusumabi on tuonut suuria parannuksia rintasyövän hoitoon, sen on havaittu olevan merkittävä haittavaikutus, kardiotoksisuus (Seidman et al., 2002). Syöpälääkkeiden aiheuttama kardiotoksisuus ilmenee yleensä vasemman kammion dysfunktiona (LVD) ja avoimena sydämen vajaatoimintana (HF). LVD määriteltiin sydämen LV-ejektiofraktion (LVEF) laskuna, joka on joko globaali tai vakavempi septumissa, kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) oireet, CHF:ään liittyvät merkit mukaan lukien, mutta ei rajoittuen S3-rytmiin, takykardiaan tai molempiin, sekä LVEF:n laskuna vähintään 5 % alle 55 %:iin ja sitä seuraavilla CHF-oireilla tai merkeillä, tai LVEF:n laskuna vähintään 10 % alle 55 %:iin ilman seuraavia oireita tai merkkejä (ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016).

Mohan et al:n vuonna 2016 tekemän tutkimuksen mukaan trastusumabihoidon havaittiin johtavan HER2-signaloinnin estoon ja HER1-Y845/HER2-Y1248:n fosforylaatioon sekä Erkin aktivoitumiseen. Kaikki tämä johtaa seurauksena mTOR-Ulk1-reitin yliregulointiin välittämään autofagian estoa kardiomiositeissa. Tämä näkyi selvästi LC3 I/II:n ekspressiotasojen laskuna ja p62:n nousuna trastusumabihoidon jälkeen (Mohan et al., 2016). Tutkimukset ovat osoittaneet, että autofagian estäminen autofagian estäjällä (3-metyyladeniini) johtaa vaurioituneiden mitokondrioiden kertymiseen ja lisää mitokondriaalisten ROS:ien pitoisuutta (Zhou et al., 2011) ja siten myrkyllisten reaktiivisten happiyhdisteiden (ROS) kertymiseen ihmisen kardiomiositeissa, mikä voi johtaa hapettavaan vaurioon ja kardiotoksisuuteen (Mohan et al., 2016).

Beettasalpaajia on käytetty iskeemisen sydäntaudin hoidossa niiden negatiivisten kronotrooppisten ja inotrooppisten ominaisuuksien vuoksi, aiheuttaen siten laskun sydänlihaskudoksen hapen ja ravintoaineiden kulutuksessa mahdollistaen paremman tasapainon ravinnontarpeen ja verenvirtauksen välillä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kaikilla beettasalpaajilla ei ole samanlaista vaikutusta, koska niiden solunsisäiset toimintamekanismit eroavat toisistaan (de Nigris et al., 2008). Beettasalpaajat ovat osoittaneet kardioprotektiivisen vaikutuksen kemoterapian aiheuttamaa kardiotoksisuutta vastaan.

Nebivololi on kolmannen sukupolven beettasalpaaja. Se on erittäin selektiivinen B1-adrenergisille reseptoreille. Sillä on myös perifeerinen vasodilatoiva vaikutus, koska se vaikuttaa L-arginiini/typpioksidireittiin verisuonten endoteelissa. Typpioksidi on endotelisoluista peräisin oleva parakriininen tekijä, joka lievittää ROS-välitteistä hapettavaa vauriota. (Coats ja Jain, 2017). Nebivololi aktivoi endotelisen typpioksidisysteemin ja lisää typpioksidin vapautumista aktivoimalla beeta-3-adrenergisiä reseptoreja endoteelisoluissa. Typpioksidin vapautuminen aiheuttaa perifeerisen vasodilataation, lisääntynyttä sydänlihasjärkytyksen sietokykyä ja sympaattisen stimulaation inotrooppisen vaikutuksen eston. Nebivololi vähentää myös typpioksidin hajoamista ja lisää sen biosaatavuutta. Kaikki nämä nebivololin vaikutukset typpioksidiin johtavat sydämen kuormituksen vähenemiseen, parantuneeseen sydämen täyttymiseen ja sydänlihaksen suojautumiseen (Coats ja Jain, 2017).

12 kliinisen tutkimuksen meta-analyysissä havaittiin, että hapettavaan stressiin altistuneiden endotelisolujen reaktiivisten happiyhdisteiden (ROS) pitoisuus laski merkittävästi potilailla, jotka käyttivät nebivololia verrattuna muihin potilaisiin, jotka saivat muita beettasalpaajia. Lisäksi havaittiin, että hapettavan stressin aiheuttama perus- ja stimuloidun typpioksidin väheneminen oli vähemmän potilailla, jotka käyttivät nebivololia verrattuna muihin potilaisiin. Tämä kaikki osoittaa, että nebivololilla on antioksidatiivisia ominaisuuksia, jotka vähentävät hapettavaa stressiä ja vaikuttavat elinten vaurioitumiseen (Coats ja Jain, 2017).

Eläinkoe, joka suoritettiin vuonna 2018 arvioimaan nebivololin suojavaikutusta doksorubisiinin aiheuttamaan kardiotoksisuuteen rottia. Näytteitä tutkittiin käyttäen H+E:ta ja Massonin trikroomia, kaspasia 3, endoteliaalista typpioksidisyntaasia (eNOS), indusoituvaa typpioksidisyntaasia (iNOS) ja kasvainnekroositekijä-α:ta (TNF-α). Kollagenikuitujen keskimääräinen ala-%, kaspasi-3, eNOS, iNOS ja TNF-α immunoreaktiivisuus mitattiin. Doksorubisiinilla hoidetussa ryhmässä havaittiin merkittävää myosyyttien vääristymistä ja hajoamista, veren liikakierto ja sytoplasman lyysi useimmissa kuiduissa. Nämä muutokset olivat vähemmän voimakkaita nebivololilla hoidetussa ryhmässä. Tutkimus päätti, että nebivololilla oli merkittävä suojavaikutus doksorubisiinin myrkyllisyyttä vastaan. Suojavaikutus näyttää välittyvän pääasiassa kaspasi-3, eNOS, iNOS ja TNF-α modulaation kautta.

Cochera et al suoritti tutkimuksen vuonna 2018 arvioidakseen nebivololihoidon vaikutusta antrasykliinien aiheuttaman kardiotoksisuuden ehkäisyssä. Tutkimuksessa annettu nebivololin annos oli 5 mg/vrk koko tutkimusjakson ajan. Kaikille potilaille tehtiin kaikuluotaus määrittämään vasemman kammion ejektiofraktion muutoksia hoitoryhmän ja kontrolliryhmän potilailla. Tutkimus päätti, että nebivololi esti antrasykliinien aiheuttaman kardiotoksisuuden esiintymisen (Cochera et al., 2018).

Nykyinen tutkimus on ensimmäinen kliininen koe, jossa arvioidaan nebivololin kardioprotektiivista vaikutusta trastusumabin aiheuttamaan kardiotoksisuuteen rintasyöpäpotilailla.

Työn tavoite

Nebivololin vaikutuksen arvioiminen trastusumabin aiheuttamaan kardiotoksisuuteen ei-metastaatisilla rintasyöpäpotilailla arvioimalla:

• Vasemman kammion ejektiofraktio.
• Sydänbiomarkkerit (troponiini - Pro-BNP).
• Hoidon turvallisuus.
• Potilaan elämänlaatu (käyttäen FACT-B-kyselylomaketta)