Evaluering av det kardioprotektive effekten av Nebivolol på trastuzumab-indusert kardiotoksistet hos pasienter med brystkreft

Brystkreft er en av de vanligste ondartede svulstene som rammer kvinner over hele verden. Ifølge WHO ble antall kvinner som ble diagnostisert med brystkreft i 2020 i Egypt på 22038 kvinner. Dette tallet utgjør 32,4 % av alle kvinners ondartede svulster og 16,4 % av alle ondartede svulster i Egypt (menn og kvinner) (Verdens helseorganisasjon, 2020).

Brystkreft kan behandles med kjemoterapi, endokrin terapi og biologisk terapi. Behandlingen bestemmes og spesifiseres i henhold til svulstens egenskaper, inkludert overuttrykk av human epidermal vekstfaktorreseptor (HER2). Tidligere ble pasienter som ble diagnostisert med HER2-positiv brystkreft ansett som dårlig overlevelse, men etter oppdagelsen av trastuzumab ble sykdomsfri overlevelse blant disse pasientene forbedret betydelig (Piccart-Gebhart et al., 2005).

Trastuzumab er en humanisert monoklonal antistoff som ble godkjent for behandling av HER2-positiv brystkreft. Studier har vist at trastuzumab har forbedret overlevelsen, redusert dødeligheten, redusert tilbakefalls- og metastaseringsrater hos pasienter med HER2-positiv brystkreft (Blanter og Frishman, 2019). Trastuzumab utfører sine svulsthemmende handlinger gjennom forskjellige mekanismer som inkluderer aktivering av antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet, hemming av HER2 ekstracellulært domene spalting, forstyrrelse av HER2-reseptor homodimerisering og heterodimerisering, opphevelse av onkogen cellulær signalering og nedregulering av angiogenese og DNA-reparasjonsveier (Mohan et al., 2018).

Selv om trastuzumab har gjort stor fremgang i behandlingen av brystkreft, ble det identifisert å ha en større bivirkning som er kardiotoksistitet (Seidman et al., 2002). Kardiotoksistitet som oppstår med kreftmedisiner manifesteres vanligvis som venstre ventrikkel dysfunksjon (LVD) og åpen hjertesvikt (HF). LVD ble definert som en reduksjon i hjertets LV-ejeksjonsfraksjon (LVEF), som enten er global eller mer alvorlig i septum, symptomer på kongestiv hjertesvikt (CHF), assosierte tegn på CHF inkludert, men ikke begrenset til S3 galopp, takykardi eller begge deler og nedgang i LVEF på minst 5 % til under 55 % med medfølgende tegn eller symptomer på CHF, eller en nedgang i LVEF på minst 10 % til under 55 % uten medfølgende tegn eller symptomer (ESMO Handbook of Oncological Emergencies 2016).

Ifølge en studie utført av Mohan et al i 2016, ble det vist at behandling med trastuzumab fører til hemming av HER2-signalering og fosforylering av HER1-Y845/HER2-Y1248 og aktivering av Erk. Alt dette fører følgelig til oppregulering av mTOR-Ulk1-veien for å mediere hemming av autofagi i kardiomyocytter. Dette ble tydelig vist ved reduksjonen i ekspresjonsnivåer av LC3 I/II og økning i p62 etter trastuzumab-behandling (Mohan et al., 2016). Studier har vist at hemming av autofagi ved autofagihemmer (3-metyladenin) fører til akkumulering av skadede mitokondrier og øker konsentrasjonen av mitokondriell ROS (Zhou et al., 2011) og dermed akkumulering av giftige reaktive oksygenarter (ROS) i humane kardiomyocytter som kan føre til oksidativ skade og kardiotoksistitet (Mohan et al., 2016)

Betablokkere har blitt brukt til å behandle iskemisk hjertesykdom på grunn av deres negative kronotrope og inotrope egenskaper, og induserer dermed en reduksjon i myokardiets forbruk av oksygen og næringsstoffer som gir bedre balanse mellom ernæringsbehov og blodstrøm. Nylige studier har bevist at ikke alle betablokkere har lik effekt ettersom deres intracellulære virkningsmekanismer er forskjellige (de Nigris et al., 2008). Betablokkere har vist en kardioprotektiv effekt mot kjemoterapi-indusert kardiotoksistitet.

Nebivolol er en tredjegenerasjons betablokker. Den er svært selektiv for B1-adrenerge reseptorer. Den har også perifer vasodilaterende effekt på grunn av sin effekt på L-arginin/nitrogenoksid-veien i endotellet i blodårer. Nitrogenoksid er en parakrin faktor som stammer fra endotelceller og lindrer ROS-mediert oksidativ skade. (Coats og Jain, 2017). Nebivolol aktiverer det endoteliale nitrogenoksidsystemet og øker nitrogenoksidfrigjøringen gjennom aktivering av beta 3-adrenerge reseptorer i endotelceller. Frigjøringen av nitrogenoksid forårsaker perifer vasodilatasjon, en økning i myokardiets compliance og en hemming av inotrop effekt av sympatisk stimulering. Nebivolol reduserer også nitrogenoksidnedbrytningen og øker biodisponibiliteten. Alle disse effektene av nebivolol på nitrogenoksid fører til en reduksjon i hjertebelastning, en forbedret hjertefylling og en beskyttelse av myokardiet (Coats og Jain, 2017).

I en metaanalyse av 12 kliniske studier, ble det funnet at det var en stor reduksjon i reaktive oksygenarter (ROS) konsentrasjon i endotelceller utsatt for oksidativ stress hos pasienter som tok nebivolol sammenlignet med andre pasienter som mottok andre betablokkere. Dessuten ble det funnet at reduksjonen av basalt og stimulert nitrogenoksid på grunn av oksidativ stress er mindre hos pasienter som tar nebivolol sammenlignet med andre pasienter. Dette viser at nebivolol har antioksidative egenskaper som reduserer oksidativ stress og påvirker organskader (Coats og Jain, 2017).

Dyrestudien som ble utført i 2018 for å vurdere den beskyttende effekten av nebivolol på doksarubicin-indusert kardiotoksistitet hos rotter. Prøvene ble undersøkt ved bruk av H + E og Massons trikrom, caspase 3, endothel nitrogenoksid syntase (eNOS), inducerbar nitrogenoksid syntase (iNOS) og tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Gjennomsnittlig arealprosent av kollagenfiberinnhold, caspase-3, eNOS, iNOS og TNF-α immunoaktiviteter ble målt. Doksarubicin-behandlet gruppe viste markert myocytforvrengning og fragmentering, kongesjon og cytoplasmatisk lyse i de fleste fibre. Disse endringene var mindre intense i nebivolol-behandlet gruppe. Studien konkluderte med at nebivolol utøvde en signifikant beskyttende effekt fra doksarubicin toksisitet. Den beskyttende effekten ser ut til å være mediert hovedsakelig gjennom caspase-3, eNOS, iNOS og TNF-α modulering.

Cochera et al utførte en studie i 2018 for å vurdere effekten av nebivolol-behandling i forebygging av antracykliner-indusert kardiotoksistitet. Doseringen av nebivolol gitt i studien var 5 mg/dag for hele studieperioden. Ekkokardiografi ble utført for alle pasienter for å bestemme endringene i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon hos pasienter i behandlingsgruppen og kontrollgruppen. Studien konkluderte med at nebivolol forhindret forekomsten av antracyklin-indusert kardiotoksistitet (Cochera et al., 2018).

Denne studien vil være den første kliniske studien til å evaluere den kardioprotektive effekten av nebivolol på trastuzumab-indusert kardiotoksistitet hos brystkreftpasienter.

Formål med arbeidet

Evaluering av effekten av Nebivolol på trastuzumab-indusert kardiotoksistitet hos ikke-metastatiske brystkreftpasienter ved vurdering av:

• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon.
• Hjertebiomarkører (troponin-Pro-BNP).
• Behandlingstrygghet.
• Pasientens livskvalitet (ved bruk av fact-B spørreskjema)