ピブメシリナムを経口ステップダウン療法として用いた大腸菌性発熱性尿路感染症に対する標準治療との比較 (PIVOT)
ピブメシリナムを経口ステップダウン療法として用いた大腸菌性発熱性尿路感染症の治療と標準治療の比較：無作為化比較非劣性多施設共同試験
この臨床試験の目的は、発熱性尿路感染症の成人患者に対するピブメシリナム経口投与の有効性を評価することです。 発熱性尿路感染症のため2～4日間の静脈内抗菌薬療法を受け、治療に反応した入院患者を、ピブメシリナム群または標準治療群（その他の経口または静脈内抗菌薬）に無作為に割り付けます。
本研究の主な疑問は、ピブメシリナムによる経口フォローアップ治療が標準治療と同等の効果があるかどうかです。 患者は、治療終了後7日および28日後に、臨床的反応（発熱および尿路症状の消失）と微生物学的反応（尿中細菌の増殖なし）について評価されます。 また、患者には副作用についても質問されます。 一部の参加者については、腸内細菌叢の変化および血液・尿中の薬物曝露も検査されます。
参加者は以下のことを行います：
- 治療終了後7日目まで、抗菌薬の服用、体温、尿路症状、疑わしい副作用を記録する患者日記を作成します。
- 治療終了後7日および28日後に電話インタビューに参加し、臨床的反応を評価します。
- 治療終了後7日および28日後に尿サンプルを提供し、微生物学的反応を評価します。
- サブグループ（60名の患者）は、3ヶ月間に5回のタイミングで便サンプルを提供し、抗菌薬による腸内細菌叢の変化を評価します。
- サブグループ（30名の患者）でピブメシリナム治療を受ける患者は、1回の投与間隔中のメシリナムの薬物動態を決定するため、血液および尿サンプルを提供します。
調査の概要
詳細な説明
背景：
大腸菌は主要な尿路病原体であり、血流感染症の最も一般的な原因です。 病院環境では、発熱性尿路感染症（fUTI）の患者は通常、臨床症状の改善まで2〜4日間の経静脈的抗生物質投与を受け、その後微生物学的薬剤感受性試験結果に基づく経口ステップダウン治療が行われます。 しかし、尿路病原体における新興耐性と新規抗生物質の不足により、経口治療の選択肢はますます限定されています。
我々はスウェーデンとノルウェーにおいて、大腸菌によるfUTI患者に対する経口ステップダウン治療としての経口狭域スペクトルペニシリン（ピブメシリナム）の有効性を評価するため、非劣性・非盲検・無作為化臨床試験を実施します。 ピブメシリナムは急性膀胱炎の第一選択抗生物質であり、デンマークとノルウェーではfUTIに対しても時折使用されていますが、この適応症に対する有効性を評価した以前の無作為化臨床試験はありません。 ピブメシリナムは標準治療、すなわちシプロフロキサシンまたはトリメトプリム-スルファメトキサゾールなどの他の経口投与抗生物質によるステップダウン治療、または継続的な経静脈的抗生物質治療と比較されます。 目標サンプルサイズは560名で、3年間にわたって登録される予定です。
患者集団：
以下のPICO（Population/Intervention/Control/Outcome）が適用されます：集団 - 初期経静脈的抗生物質治療を受ける大腸菌fUTI患者；介入 - ピブメシリナムによる経口フォローアップ治療；対照 - 標準治療；アウトカム - 臨床反応（主要エンドポイント）。
目的：
主要目的は、大腸菌fUTI患者において、治療終了後7（±2）日時点でのピブメシリナム400mgを1日4回投与による経口フォローアップ治療の臨床反応が標準治療に対して非劣性であるかどうかを調査することです。
副次目的は、以下の項目に対する治療効果を調査することです：
- 治療終了後28日時点での持続的臨床反応
- 治療終了後7日時点での微生物学的反応
- 治療終了後28日時点での持続的微生物学的反応
- 治療終了後7日までの有害事象
- 腸内マイクロバイオームの乱れ（60名の患者）治療終了後3ヶ月まで
- 血漿および尿中メシリナムの薬物動態（30名の患者）1投与間隔中
- ピブメシリナムと標準治療との費用対効果
主要エンドポイント：
主要エンドポイントは臨床反応として定義され、以下のように定義されます：i）疑わしいまたは証明されたUTIに対する新たな医療接触または抗生物質治療がないこと、ii）持続的な解熱（＜38℃）、iii）治癒判定試験（TOC）時点で、試験登録時にeCRFに記録されていたfUTI症状の患者記録による解決（および新たなfUTI症状がないこと）。治癒判定試験は治療終了後7（±2）日に行われます。 臨床反応（主要エンドポイント）の評価は、盲検化された評価者によって行われます。
統計解析：
非劣性は、治癒判定試験時点での臨床反応率が10%未満低いことと定義されます。 主要解析は全ての無作為化患者（intention-to-treat, ITT）に基づいて行われます。 プロトコル遵守（PP）解析は補足解析として実施され、ITTとPPの結果の一貫性が評価されます。 両群で80%の臨床反応率、10%ポイントの非劣性限界、1:1の無作為化、10%のフォローアップ脱落を仮定すると、各群280名（合計560名の無作為化患者）で、片側α=0.025での非劣性検出に80%の検出力が得られます。
介入群と対照群：
大腸菌によるfUTIで2〜4日間の適切な経静脈的抗生物質治療を受けた患者は、i）ピブメシリナムによる経口ステップダウン治療（高用量、400mg 1日4回）、またはii）標準治療のいずれかに無作為化されます。 ピブメシリナム群に無作為化された患者には、合計治療期間7日間（合併因子のない女性患者）または10日間（その他の全ての患者）の錠剤が提供されます。
対照群は、担当医師が現在の治療ガイドラインに従い、分離病原体の抗生物質感受性試験結果に基づいて決定する標準治療を受けます。 総治療期間は7〜14日間です。 ピブメシリナムが既に一部のfUTI患者に推奨されているノルウェーでは、対照群に無作為化された参加者には、ピブメシリナムを除く標準治療と見なされる任意の抗生物質が処方されます。 以下の抗生物質は、臨床微生物学検査室によって処方された薬剤に対して分離菌が感受性であると報告された場合に適切と見なされます。 経静脈的抗生物質：1）ペニシリン系；アンピシリン、ピペラシリン/タゾバクタム、2）セフェム系；セフォタキシム、セフロキシム、セフトリアキソン、3）カルバペネム系；エルタペネム、イミペネム、メロペネム、4）モノバクタム系；アズトレオナム、5）アミノグリコシド系；アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、6）その他；ホスホマイシン。 経口抗生物質：1）シプロフロキサシン、2）トリメトプリム-スルファメトキサゾール、3）分離大腸菌が全身感染症に対するEUCASTブレークポイント（MIC≤8mg/l）に従って感受性であると判定され、かつ高用量投与（それぞれアモキシシリン≧750mg×3回、アモキシシリン/クラブラン酸≧750mg/125mg×3回）が使用される場合のアモキシシリンまたはアモキシシリン/クラブラン酸、4）テビペネム（EMAにより承認された場合）。
診断およびモニタリング手順：
治癒判定試験は治療終了後7（±2）日に電話インタビューにより実施されます。 2回目のフォローアップは治療終了後28（±2）日に実施され、持続的臨床反応が評価されます。 微生物学的反応を評価するため、治療終了後7日および28日に尿サンプルが採取されます。
マイクロバイオーム解析のための便サンプルは、ピブメシリナム治療を受けた30名の患者とシプロフロキサシン治療を受けた30名の患者から、無作為化時（経口治療前）、治療終了時、治療終了後7日、28日、3ヶ月（±2日）に採取されます。
血漿および尿中メシリナムの薬物動態は、ピブメシリナム治療を受けた30名の患者で評価されます。 血液サンプルは3回目以降の投与時に、0時間（投与前）、1時間、2時間、4時間、6時間（投与後）に採取されます。 尿サンプリングは、3回以上投与後の1投与間隔内に、0-3時間および3-6時間の間に行われます。
リスク/ベネフィット評価：
ピブメシリナムは複雑性のない膀胱炎に対して一般的に使用され、安全性が証明されており、研究参加者のリスクは非常に低いと考えられます。 ピブメシリナムが標準治療に対して非劣性を示した場合、研究結果はfUTI患者だけでなく、医療および社会全体に利益をもたらします。 経口治療への移行は、入院期間の短縮、反復来院や静脈カテーテルの不要を意味し、それによって苦痛、医療関連感染症のリスク、および費用を削減します。 広域スペクトル抗生物質の代わりに狭域スペクトル抗生物質を使用することは、副作用のリスクおよび耐性菌の出現と拡散のリスクを低減します。 この研究はまた、研究薬物のマイクロバイオームに対する相対的な巻き添え損害とピブメシリナムの薬物動態についてより良い理解を提供し、将来の治療決定と投与量設定に貢献します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Thomas Tängdén, MD, Professor
- 電話番号：+46 708 370323
- メール：thomas.tangden@medsci.uu.se
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Lisa Faxén, MD, PhD student
- 電話番号：+46 768 721806
- メール：lisa.faxen@medsci.uu.se
研究場所
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Borås、スウェーデン
- まだ募集していません
- Södra Älvsborg Hospital
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コンタクト：
- Anders Lundqvist, MD, PhD
- メール：anders.lundqvist@vgregion.se
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Eskilstuna、スウェーデン
- まだ募集していません
- Eskilstuna Hospital
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コンタクト：
- Joakim Lundvik, MD
- メール：joakim.lundvik@regionsormland.se
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Gothenburg、スウェーデン
- 募集
- Sahlgrenska University Hospital
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コンタクト：
- Erik Sörstedt, MD, PhD
- メール：erik.sorstedt@vgregion.se
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コンタクト：
- Hanna Montelin, MD, PhD
- メール：hanna.montelin@medsci.uu.se
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Karlskrona、スウェーデン
- まだ募集していません
- Blekinge Hospital
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コンタクト：
- Eva Lindqvist, MD
- メール：eva.lindqvist@regionblekinge.se
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Lund、スウェーデン
- まだ募集していません
- Skane University Hospital
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コンタクト：
- Christian Kampmann, MD, PhD
- メール：christian.kampmann@skane.se
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Stockholm、スウェーデン
- まだ募集していません
- Karolinska University Hospital
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コンタクト：
- Pontus Nauclér, MD, Professor
- メール：pontus.naucler@ki.se
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Sundsvall、スウェーデン
- まだ募集していません
- Sundsvall Hospital
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コンタクト：
- Björn Diedrichs, MD
- メール：bjorn.diedrichs@rvn.se
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Umeå、スウェーデン
- まだ募集していません
- Umeå University Hospital
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コンタクト：
- Urban Johansson Kostenniemi, MD, PhD
- メール：urban.johansson.kostenniemi@regionvasterbotten.se
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Uppsala、スウェーデン
- 募集
- Uppsala University Hospital
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コンタクト：
- Thomas Tängdén, MD, Professor
- 電話番号：+ 46 708370323
- メール：thomas.tangden@medsci.uu.se
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コンタクト：
- Lisa Faxén, MD, PhD student
- 電話番号：+46 768 72 18 06
- メール：lisa.faxen@medsci.uu.se
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Vaxjo、スウェーデン
- まだ募集していません
- Central Hospital Växjö
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コンタクト：
- Olof Elvstam, MD, PhD
- メール：olof.elvstam@med.lu.se
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Örebro、スウェーデン
- 募集
- Örebro University Hospital
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コンタクト：
- Edvin Ingberg, MD, PhD
- メール：edvin.ingberg@regionorebrolan.se
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Haukeland、ノルウェー
- まだ募集していません
- Haukeland University Hospital
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コンタクト：
- Eivind Rath, MD, PhD
- メール：eivind.rath@helse-bergen.no
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Oslo、ノルウェー
- まだ募集していません
- Oslo University Hospital
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コンタクト：
- Kristian Tonby, MD, Associate professor
- メール：kritonby@ous-hf.no
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準：
- 18歳以上。
- 発熱性尿路感染症（fUTI）の診断。定義：i）38℃以上の発熱、およびii）以下の少なくとも1つを伴う：側腹部痛または骨盤痛、吐き気または嘔吐、排尿痛、頻尿または尿意切迫、身体診察での肋骨脊椎角圧痛。
- 尿中での大腸菌の増殖およびメシリナムに対する抗菌薬感受性。
- fUTIに対する適切な静脈内抗菌薬治療（後述の定義）を2日間実施し、分離された大腸菌が感受性であること。
- 担当医師による判断で、少なくとも24時間以上の解熱および血行動態の安定。
- 患者が標準治療群に無作為割り付けられた場合、以下の抗菌薬のいずれかによる治療が計画されていること。 静脈内抗菌薬：1）ペニシリン系；アンピシリン、ピペラシリン/タゾバクタム、2）セフェム系；セフォタキシム、セフロキシム、セフトリアキソン、3）カルバペネム系；エルタペネム、イミペネム、メロペネム、4）モノバクタム系；アズトレオナム、5）アミノグリコシド系；アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、6）その他；ホスホマイシン。 経口抗菌薬：1）シプロフロキサシン、2）トリメトプリム-スルファメトキサゾール、3）分離された大腸菌が全身感染症に対するEUCASTブレークポイント（MIC ≤ 8 mg/l）に基づき感受性であり、高用量が使用される場合のアモキシシリンまたはアモキシシリン/クラブラン酸（それぞれアモキシシリン750mg x 3回以上、アモキシシリン750mg/クラブラン酸125mg x 3回以上）、4）テビペネム（EMA承認時）。
- 署名入りのインフォームドコンセント取得済み。
除外基準：
- 無作為割り付け前の4日間を超える適切な静脈内抗菌薬治療、または募集前の同一fUTIエピソードに対する他の適切な（微生物学的に活性のある）経口抗菌薬治療。
- 尿中での大腸菌以外の細菌種または真菌の増殖。
- ピブメシリナムの禁忌（例：アレルギー）。
- 細菌性前立腺炎の臨床的疑い。
- 腎膿瘍。
- 腎移植。
- 無作為割り付け時の中性球数 < 0.5 x 10(9)/L を伴う骨髄抑制性疾患。
- fUTIに対する14日間を超える抗菌薬治療の計画。
- 治療後に抗菌薬予防投与が処方される可能性が高い。
- 追跡期間中（fUTI治療終了後28日まで）に実施中または計画されている他の静脈内または経口抗菌薬治療。
- 無作為割り付け時の重度の腎機能障害（eGFR < 20 mL/分）。
- 病的肥満（BMI > 40 kg/m2）。
- 妊娠中または授乳中。
- 指示または研究計画に従うことが困難と判断される。
- 本試験への過去の参加。
- 腸内細菌叢解析に同意する場合：i）シプロフロキサシンの禁忌（例：アレルギー）、ii）研究計画に沿った便検体の提供が困難と予想される、iii）現在のfUTIエピソード前の過去3か月間の抗菌薬治療、iv）慢性腸疾患または消化管の既往手術。
- 薬物動態解析に同意する場合：研究計画に沿った血液および尿検体の提供が困難と予想される。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：標準治療
対照群は、担当医師の裁量および既存の治療ガイドラインに基づき、標準治療を受けます。
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対照群は、担当医の裁量および既存の治療ガイドラインに基づき、標準的な抗生物質治療を7日から14日間投与される。
以下の抗生物質が適切と見なされる。
静脈内投与抗生物質：1) ペニシリン系；アンピシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、2) セファロスポリン系；セフォタキシム、セフロキシム、セフトリアキソン、3) カルバペネム系；エルタペネム、イミペネム、メロペネム、4) モノバクタム系；アズトレオナム、5) アミノグリコシド系；アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、6) その他；ホスホマイシン。
経口抗生物質：1) シプロフロキサシン、2) トリメトプリム-スルファメトキサゾール、3) 分離された大腸菌が全身感染症に対するEUCASTブレークポイント（MIC≦8mg/l）に基づいて感受性と判定され、高用量投与（それぞれアモキシシリン≧750mg×3回、アモキシシリン／クラブラン酸≧750mg／125mg×3回）が行われる場合のアモキシシリンまたはアモキシシリン／クラブラン酸、4) テビペネム（EMA承認時）
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実験的：ピブメシリナム
ピブメシリナム（高用量、1日4回400mg）。
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ピブメシリナムに無作為化された患者には、400 mg錠剤が1日4回、3〜8日間の治療のために提供され、合計治療期間は7日間または10日間となります（初期の2〜4日間の静脈内治療を含む）。
7日間という短い治療期間は、合併症因子（構造的または機能的な泌尿器科的異常、尿路カテーテル留置、糖尿病）のない女性患者に使用されます。
10日間という長い治療期間は、その他すべての患者に使用されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床応答（主要エンドポイント）
時間枠：EOT後7（±2）日
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臨床反応：i）疑わしいまたは証明されたUTI（尿路感染症）に対する新たな医療機関の受診または抗生物質治療がないこと、ii）持続的な解熱（38℃未満）、およびiii）治療終了時（EOT）から7日（±2日）後に実施される治癒確認検査（TOC）において、試験開始時にeCRFに記録されていた複雑性尿路感染症（fUTI）症状の患者文書による解消（および新たなfUTI症状がないこと）。 臨床反応（主要評価項目）の評価は、盲検化された評価者によって実施されます。 |
EOT後7（±2）日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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持続的な臨床反応
時間枠：EOT後28(+/-2)日
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持続的臨床反応：i）初期治療完了後およびEOT後28（±2）日まで、疑われるまたは証明されたUTIのための新たな医療機関受診または抗生物質治療がないこと、ii）再発性の発熱（38℃以上）がないこと、およびiii）再発性UTI症状がないこと。
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EOT後28(+/-2)日
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微生物学的反応
時間枠：EOT後7（±2）日
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微生物学的反応：EOT後7（+/-2）日目に採取した尿検体中の大腸菌の検出可能な増殖は認められなかった。
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EOT後7（±2）日
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持続的微生物学的反応
時間枠：EOT後28（+/-2）日
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持続的微生物学的反応：EOT後28（±2）日目の第2回追跡調査時に採取した尿中で、大腸菌の検出可能な増殖が認められないこと。
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EOT後28（+/-2）日
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有害事象の発生および重症度
時間枠：治療開始から治療終了後7（±2）日目の治癒確認検査まで
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研究治療開始から治療終了時観察（TOC）までの有害事象の発生と重症度；被験者が研究日誌に記録、医療記録に文書化、またはTOCフォローアップ時に報告。
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治療開始から治療終了後7（±2）日目の治癒確認検査まで
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Thomas Tängdén, MD, Professor、Department of Medical Sciences, Uppsala University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PIVOT
- 2023-503447-33-00 (Ctis)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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