匹美西林作为口服降阶梯治疗大肠埃希菌发热性尿路感染与标准治疗的对比 (PIVOT)
匹美西林口服降阶梯疗法对比标准治疗用于大肠埃希菌发热性尿路感染：一项随机对照非劣效性多中心试验
本临床试验旨在探究口服匹美西林治疗成人发热性尿路感染是否有效。 对于已接受2-4天静脉抗生素治疗并产生治疗反应的住院发热性尿路感染患者，将被随机分配至匹美西林组或标准治疗组（其他口服或静脉抗生素）。
本研究主要探讨的问题是：口服匹美西林后续治疗是否与标准治疗具有同等疗效。 将在治疗结束后第7天和第28天评估患者的临床反应（发热及尿路症状消退情况）和微生物学反应（尿液中无细菌生长）。 同时将询问患者有关副作用的情况。 部分参与者还将接受肠道微生物组变化以及血液和尿液中药物暴露水平的检测。
参与者需：
- 记录患者日记，直至治疗结束后7天，记录抗生素服用情况、体温、尿路症状及疑似副作用。
- 在治疗结束后第7天和第28天参与电话随访，以评估临床反应。
- 在治疗结束后第7天和第28天提供尿液样本，用于评估微生物学反应。
- 亚组（60名患者）将在三个月内五个时间点提供粪便样本，以评估抗生素引起的肠道微生物组变化。
- 接受匹美西林治疗的亚组（30名患者）将提供血液和尿液样本，用于测定一个给药间隔内美西林林的药代动力学特征。
研究概览
详细说明
背景：
大肠杆菌是主要的尿路病原体，也是血流感染最常见的原因。 在医院环境中，发热性尿路感染（fUTI）患者通常接受静脉抗生素治疗2-4天直至临床改善，随后根据微生物抗生素敏感性检测结果指导口服降阶梯治疗。 然而，由于尿路病原体耐药性的出现和新抗生素的缺乏，口服治疗选择日益受限。
我们将在瑞典和挪威进行一项非劣效性、开放标签、随机临床试验（RCT），评估口服窄谱青霉素（匹美西林）作为大肠杆菌引起的fUTI患者口服降阶梯治疗的疗效。 匹美西林是急性膀胱炎的一线抗生素，在丹麦和挪威有时也用于fUTI，尽管此前尚无随机临床试验评估其对此适应症的疗效。 匹美西林将与标准治疗进行比较，即使用其他口服抗生素（如环丙沙星或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑）进行降阶梯治疗，或继续静脉抗生素治疗。 目标样本量为560名参与者，将在三年内完成入组。
患者群体：
适用以下PICO（人群/干预/对照/结局）：人群 - 接受初始静脉抗生素治疗的大肠杆菌fUTI患者；干预 - 口服匹美西林后续治疗；对照 - 标准治疗；结局 - 临床应答（主要终点）。
目标：
主要目标是研究在治疗结束（EOT）后7（+/-2）天，口服匹美西林400 mg每日四次（QID）后续治疗的临床应答是否不劣于大肠杆菌fUTI患者的标准治疗。
次要目标是研究以下方面的治疗效果：
- 治疗结束后28天的持续临床应答
- 治疗结束后7天的微生物学应答
- 治疗结束后28天的持续微生物学应答
- 治疗结束后最多7天的不良事件
- 治疗结束后最多3个月的肠道微生物群紊乱（60名患者）
- 一个给药间隔期间血浆和尿液中美西林药代动力学（30名患者）
- 匹美西林与标准治疗相比的成本效益
主要终点：
主要终点定义为临床应答，定义为：i）无因疑似或确诊UTI的新医疗接触或抗生素治疗，ii）持续退热（<38°C），以及iii）在治愈测试（TOC）时患者记录的在试验入组时存在并在eCRF中记录的fUTI症状缓解（且无新的fUTI症状）。TOC将在治疗结束后7（+/-2）天进行。 临床应答（主要终点）的评估将由盲态评估员执行。
统计分析：
非劣效性定义为TOC时临床应答率降低<10%。 主要分析将基于所有随机化患者（意向治疗，ITT）。 将执行符合方案集（PP）分析作为补充分析，并评估ITT和PP结果的一致性。 假设两组临床应答率均为80%，非劣效性界限为10个百分点，1:1随机化，以及10%失访，每组280名患者（总计560名随机化患者）将提供80%的检验效能，以单侧alpha=0.025检测非劣效性。
干预组和对照组：
接受适当静脉抗生素治疗2-4天的大肠杆菌引起的fUTI患者将被随机分配至i）口服匹美西林降阶梯治疗（高剂量，400 mg QID），或ii）标准治疗。 随机分配至匹美西林组的患者将获得片剂，总治疗持续时间为7天（无并发症因素的女性患者）或10天（所有其他患者）。
对照组将接受标准治疗，由负责医生根据当前治疗指南并依据分离病原体的抗生素敏感性检测结果决定。 总治疗持续时间为7至14天。 在挪威，匹美西林已被推荐用于部分fUTI患者，随机分配至对照组的参与者可以处方任何被认为是标准治疗的抗生素，但匹美西林除外。 如果临床微生物学实验室报告分离细菌对处方药物敏感，以下抗生素将被视为适当。 静脉抗生素：1）青霉素类；氨苄西林、哌拉西林/他唑巴坦，2）头孢菌素类；头孢噻肟、头孢呋辛、头孢曲松，3）碳青霉烯类；厄他培南、亚胺培南、美罗培南，4）单环β-内酰胺类；氨曲南，5）氨基糖苷类；阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素，6）其他；磷霉素。 口服抗生素：1）环丙沙星，2）甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，3）阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸，前提是分离的大肠杆菌根据EUCAST全身感染折点确定敏感，即MIC≤8 mg/l，并使用高剂量（分别≥750 mg阿莫西林x3和≥750 mg阿莫西林/125 mg克拉维酸x3），以及4）替比培南（如果获EMA批准）。
诊断和监测程序：
TOC将在治疗结束后7（+/-2）天通过电话访谈进行。 第二次随访将在治疗结束后28（+/-2）天进行，以评估持续临床应答。 将在治疗结束后7天和28天收集尿液样本以评估微生物学应答。
将从30名接受匹美西林治疗的患者和30名接受环丙沙星治疗的患者在随机化时（口服治疗前）、治疗结束时以及治疗结束后7天、28天和3个月（±2天）收集用于微生物群分析的粪便样本。
将在30名接受匹美西林治疗的患者中评估血浆和尿液中美西林的药代动力学。 血样将在第三次剂量或之后抽取，在0小时（给药前）以及1小时、2小时、4小时和6小时（给药后）。 尿液采样将在≥3次剂量后的一个给药间隔内，在0-3小时和3-6小时期间进行。
风险/获益评估：
匹美西林常用于无并发症膀胱炎且被证明安全，研究参与者的风险被认为非常低。 如果匹美西林显示出不劣于标准治疗，研究结果将使fUTI患者以及医疗保健和整个社会受益。 转向口服治疗意味着住院时间缩短，无需重复就诊或静脉导管，从而减少痛苦、医疗相关感染风险和成本。 使用窄谱抗生素而非广谱抗生素可降低副作用风险以及耐药细菌出现和传播的风险。 该研究还将提供对研究药物对微生物群的相对附带损害和匹美西林药代动力学的更好理解，这将为未来的治疗决策和剂量提供信息。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Thomas Tängdén, MD, Professor
- 电话号码：+46 708 370323
- 邮箱：thomas.tangden@medsci.uu.se
研究联系人备份
- 姓名：Lisa Faxén, MD, PhD student
- 电话号码：+46 768 721806
- 邮箱：lisa.faxen@medsci.uu.se
学习地点
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Haukeland、挪威
- 尚未招聘
- Haukeland University Hospital
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接触：
- Eivind Rath, MD, PhD
- 邮箱：eivind.rath@helse-bergen.no
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Oslo、挪威
- 尚未招聘
- Oslo University Hospital
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接触：
- Kristian Tonby, MD, Associate professor
- 邮箱：kritonby@ous-hf.no
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Borås、瑞典
- 尚未招聘
- Södra Älvsborg Hospital
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接触：
- Anders Lundqvist, MD, PhD
- 邮箱：anders.lundqvist@vgregion.se
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Eskilstuna、瑞典
- 尚未招聘
- Eskilstuna Hospital
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接触：
- Joakim Lundvik, MD
- 邮箱：joakim.lundvik@regionsormland.se
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Gothenburg、瑞典
- 招聘中
- Sahlgrenska University Hospital
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接触：
- Erik Sörstedt, MD, PhD
- 邮箱：erik.sorstedt@vgregion.se
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接触：
- Hanna Montelin, MD, PhD
- 邮箱：hanna.montelin@medsci.uu.se
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Karlskrona、瑞典
- 尚未招聘
- Blekinge Hospital
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接触：
- Eva Lindqvist, MD
- 邮箱：eva.lindqvist@regionblekinge.se
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Lund、瑞典
- 尚未招聘
- Skane University Hospital
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接触：
- Christian Kampmann, MD, PhD
- 邮箱：christian.kampmann@skane.se
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Stockholm、瑞典
- 尚未招聘
- Karolinska University Hospital
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接触：
- Pontus Nauclér, MD, Professor
- 邮箱：pontus.naucler@ki.se
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Sundsvall、瑞典
- 尚未招聘
- Sundsvall Hospital
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接触：
- Björn Diedrichs, MD
- 邮箱：bjorn.diedrichs@rvn.se
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Umeå、瑞典
- 尚未招聘
- Umeå University Hospital
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接触：
- Urban Johansson Kostenniemi, MD, PhD
- 邮箱：urban.johansson.kostenniemi@regionvasterbotten.se
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Uppsala、瑞典
- 招聘中
- Uppsala University Hospital
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接触：
- Thomas Tängdén, MD, Professor
- 电话号码：+ 46 708370323
- 邮箱：thomas.tangden@medsci.uu.se
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接触：
- Lisa Faxén, MD, PhD student
- 电话号码：+46 768 72 18 06
- 邮箱：lisa.faxen@medsci.uu.se
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Vaxjo、瑞典
- 尚未招聘
- Central Hospital Växjö
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接触：
- Olof Elvstam, MD, PhD
- 邮箱：olof.elvstam@med.lu.se
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Örebro、瑞典
- 招聘中
- Örebro University Hospital
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接触：
- Edvin Ingberg, MD, PhD
- 邮箱：edvin.ingberg@regionorebrolan.se
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
入选标准：
- 年龄≥18岁。
- 诊断为复杂性尿路感染（fUTI），定义为：i）体温≥38°C，且 ii）至少具备以下症状之一：腰痛或盆腔痛、恶心或呕吐、排尿困难、尿频或尿急，以及体格检查发现肋脊角压痛。
- 尿液中培养出大肠杆菌且对美西林敏感。
- 已接受针对fUTI的足量静脉抗生素治疗（定义见下）2天，且分离出的大肠杆菌对所用抗生素敏感。
- 根据主治医师判断，退热且血流动力学稳定至少24小时。
- 若患者被随机分配至标准治疗组，计划使用以下抗生素之一进行治疗： 静脉抗生素：1）青霉素类：氨苄西林、哌拉西林/他唑巴坦；2）头孢菌素类：头孢噻肟、头孢呋辛、头孢曲松；3）碳青霉烯类：厄他培南、亚胺培南、美罗培南；4）单环β-内酰胺类：氨曲南；5）氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素；6）其他：磷霉素。 口服抗生素：1）环丙沙星；2）甲氧苄啶-磺胺甲恶唑；3）阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸（前提是分离的大肠杆菌根据EUCAST全身感染折点判定为敏感，即MIC≤8 mg/L，且采用高剂量给药：阿莫西林≥750 mg每日三次，或阿莫西林/克拉维酸≥750 mg/125 mg每日三次）；4）替比培南（若获欧洲药品管理局批准）。
- 签署知情同意书。
排除标准：
- 随机分组前已接受足量静脉抗生素治疗>4天，或在入组前对同一fUTI发作期进行过其他足量（微生物学有效）口服抗生素治疗。
- 尿液中培养出大肠杆菌以外的其他细菌物种或真菌。
- 对匹美西林存在禁忌症（如过敏）。
- 临床怀疑细菌性前列腺炎。
- 肾脏脓肿。
- 肾移植。
- 骨髓抑制性疾病且随机分组时中性粒细胞计数<0.5×10⁹/L。
- 计划对fUTI的抗生素治疗时间>14天。
- 预计治疗后需进行抗生素预防。
- 在随访期间（即fUTI治疗结束后28天内）正在或计划使用其他静脉或口服抗生素治疗。
- 随机分组时存在严重肾功能损害（eGFR<20 mL/min）。
- 病态肥胖（BMI>40 kg/m²）。
- 妊娠或哺乳期。
- 可能无法遵循指导或研究方案。
- 既往曾参与本研究。
- 若同意进行微生物组分析：i）对环丙沙星存在禁忌症（如过敏）；ii）可能无法按方案提供粪便样本；iii）当前fUTI发作前3个月内接受过抗生素治疗；iv）慢性肠道疾病或既往胃肠道手术史。
- 若同意进行药代动力学分析：预计难以按方案提供血液和尿液样本。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：标准治疗
对照组将根据责任医师的判断并依据现有治疗指南接受标准治疗。
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对照组将根据主治医师的判断并依据现行治疗指南接受标准抗生素治疗，总疗程为7至14天。
以下抗生素将被视为适用。
静脉注射抗生素：1) 青霉素类；氨苄西林、哌拉西林/他唑巴坦，2) 头孢菌素类；头孢噻肟、头孢呋辛、头孢曲松，3) 碳青霉烯类；厄他培南、亚胺培南、美罗培南，4) 单环β-内酰胺类；氨曲南，5) 氨基糖苷类；阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素，6) 其他；磷霉素。
口服抗生素：1) 环丙沙星，2) 甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，3) 阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸（需根据EUCAST全身感染折点确认分离的大肠杆菌敏感，即MIC≤8 mg/L，并采用高剂量给药（分别≥750 mg阿莫西林×3次/日和≥750 mg阿莫西林/125 mg克拉维酸×3次/日）），4) 替比培南（若获欧洲药品管理局批准）。
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实验性的：匹美西林
匹美西林（高剂量，每日四次，每次400毫克）
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被随机分配至匹美西林治疗组的患者将获发400毫克片剂，疗程3至8天，每日四次给药，总治疗时长为7或10天（含初始2-4天静脉治疗）。
7天较短疗程适用于无并发症因素（结构或功能性泌尿系统异常、尿路插管及糖尿病）的女性患者。
10天较长疗程适用于所有其他患者。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床反应（主要终点）。
大体时间：治疗结束后7（±2）天
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临床应答标准：i) 无新发疑似或确诊尿路感染的医疗就诊或抗生素治疗记录，ii) 持续退热（体温< 38℃），以及iii) 在治疗结束后7（±2）天进行的治愈试验（TOC）时，患者记录入组时电子病例报告表中存在的复杂性尿路感染症状已完全缓解（且未出现新发复杂性尿路感染症状）。 临床应答（主要终点）的评估将由设盲评估员执行。 |
治疗结束后7（±2）天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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持续临床应答
大体时间：结束治疗后 28 (±2) 天
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持续临床应答：i）在完成初始治疗后直至治疗结束后28（±2）天内，未出现疑似或确诊尿路感染的新增医疗接触或抗生素治疗；ii）无复发发热（≥38°C）；iii）无尿路感染症状复发。
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结束治疗后 28 (±2) 天
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微生物学应答
大体时间：结束治疗后7 (+/-2) 天
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微生物学应答：在治疗结束访视（即治疗结束后7（±2）天）采集的尿样中未检测到大肠杆菌生长。
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结束治疗后7 (+/-2) 天
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持续微生物学应答
大体时间：结束治疗后28（+/- 2）天
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持续微生物学应答：在治疗结束（EOT）后第28（±2）天第二次随访采集的尿液中未检出大肠杆菌生长。
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结束治疗后28（+/- 2）天
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不良事件的发生率和严重程度
大体时间：从研究治疗开始至治疗结束后7（±2）天的治愈测试
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从研究治疗开始至治疗结束访视期间不良事件的发生率和严重程度；由参与者在研究日记中记录、在医疗记录中记载或在治疗结束随访时报告。
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从研究治疗开始至治疗结束后7（±2）天的治愈测试
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Thomas Tängdén, MD, Professor、Department of Medical Sciences, Uppsala University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- PIVOT
- 2023-503447-33-00 (克蒂斯)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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