Pivmecillinam como tratamiento escalonado oral para la infección urinaria febril por Escherichia Coli frente al tratamiento estándar (PIVOT)
Pivmecilinam como Tratamiento Escalonado Oral para la Infección Febril del Tracto Urinario por Escherichia Coli Frente al Tratamiento Estándar: Un Ensayo Multicéntrico Aleatorizado Controlado de No Inferioridad
El objetivo de este ensayo clínico es determinar si el tratamiento oral con pivmecilinam es eficaz para tratar las infecciones urinarias febriles en pacientes adultos. Los pacientes hospitalizados que han recibido 2-4 días de terapia antibiótica intravenosa para infecciones urinarias febriles, y han respondido al tratamiento, serán asignados al azar a pivmecilinam o al tratamiento estándar (otros antibióticos orales o intravenosos).
La principal pregunta que el estudio pretende responder es si el seguimiento oral con pivmecilinam es tan efectivo como el tratamiento estándar. Los pacientes serán evaluados para la respuesta clínica (resolución de la fiebre y los síntomas urinarios) y la respuesta microbiológica (sin crecimiento de bacterias en la orina) 7 y 28 días después del final del tratamiento. También se preguntará a los pacientes sobre los efectos secundarios. Algunos de los participantes también serán examinados para detectar cambios en el microbioma intestinal y las exposiciones al fármaco en sangre y orina.
Los participantes:
- Mantendrán un diario del paciente para registrar la ingesta de antibióticos, la temperatura corporal, los síntomas urinarios y los posibles efectos secundarios hasta 7 días después del final del tratamiento.
- Participarán en entrevistas telefónicas 7 y 28 días después del final del tratamiento para evaluar la respuesta clínica.
- Proporcionarán muestras de orina 7 y 28 días después del final del tratamiento para evaluar la respuesta microbiológica.
- Un subgrupo (60 pacientes) proporcionará muestras fecales en cinco momentos durante tres meses para evaluar los cambios inducidos por antibióticos en el microbioma intestinal.
- Un subgrupo (30 pacientes) tratado con pivmecilinam proporcionará muestras de sangre y orina para determinar la farmacocinética de la mecillinam durante un intervalo de dosificación.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes:
Escherichia coli es el uropatógeno predominante y la causa más común de infecciones del torrente sanguíneo. En el entorno hospitalario, los pacientes con infección urinaria febril (IUF) normalmente son tratados con antibióticos intravenosos durante 2-4 días hasta la mejoría clínica, seguido de tratamiento oral de desescalada guiado por los resultados de las pruebas de sensibilidad antibiótica microbiológica. Sin embargo, las opciones de tratamiento oral son cada vez más limitadas debido a la resistencia emergente en uropatógenos y la falta de nuevos antibióticos.
Realizaremos un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad, abierto, en Suecia y Noruega para evaluar la eficacia de una penicilina oral de espectro reducido (pivmecillinam) como desescalada oral para pacientes con IUF causada por Escherichia coli. Pivmecillinam es un antibiótico de primera línea para la cistitis aguda y a veces se usa también para IUF en Dinamarca y Noruega, aunque ningún ECA previo ha evaluado su eficacia para esta indicación. Pivmecillinam se comparará con el tratamiento estándar, es decir, tratamiento de desescalada con otros antibióticos administrados por vía oral, como ciprofloxacino o trimetoprim-sulfametoxazol, o continuación del tratamiento antibiótico intravenoso. El tamaño muestral objetivo es de 560 participantes, que se reclutarán durante un período de tres años.
Población de pacientes:
Se aplica el siguiente PICO (Población/Intervención/Control/Resultado): Población - Pacientes con IUF por E. coli que reciben tratamiento antibiótico intravenoso inicial; Intervención - Tratamiento de seguimiento oral con pivmecillinam; Control - Tratamiento estándar; Resultado - Respuesta clínica (endpoint principal).
Objetivos:
El objetivo principal es investigar si la respuesta clínica con el tratamiento de seguimiento oral con pivmecillinam 400 mg cuatro veces al día (QID) no es inferior al tratamiento estándar en pacientes con IUF por E. coli 7 (+/-2) días después del final del tratamiento (EOT).
Los objetivos secundarios son investigar los efectos del tratamiento en:
- Respuesta clínica sostenida 28 días después del EOT
- Respuesta microbiológica 7 días después del EOT
- Respuesta microbiológica sostenida 28 días después del EOT
- Eventos adversos hasta 7 días después del EOT
- Alteraciones en el microbioma intestinal (60 pacientes) hasta 3 meses después del EOT
- Farmacocinética de mecillinam en plasma y orina (30 pacientes) durante un intervalo de dosificación
- Costo-efectividad de pivmecillinam comparado con el tratamiento estándar
Endpoint principal:
El endpoint principal se define como respuesta clínica, definida como: i) no nuevos contactos sanitarios o tratamientos antibióticos por sospecha o confirmación de IU, ii) defervescencia sostenida (< 38°C), y iii) resolución documentada por el paciente de los síntomas de IUF que estaban presentes y registrados en el eCRF al inicio del ensayo (y no nuevos síntomas de IUF) en la prueba de cura (TOC), que se realizará 7 (+/-2) días después del EOT. La evaluación de la respuesta clínica (endpoint principal) será realizada por evaluadores cegados.
Análisis estadístico:
La no inferioridad se definirá como < 10% de respuesta clínica inferior en el TOC. El análisis principal se basará en todos los pacientes aleatorizados (intención de tratar, ITT). Se realizará un análisis por protocolo (PP) como análisis suplementario, y se evaluará la consistencia de los resultados ITT y PP. Suponiendo una tasa de respuesta clínica del 80% en ambos grupos, un límite de no inferioridad de 10 puntos porcentuales, aleatorización 1:1 y 10% de pérdidas durante el seguimiento, 280 pacientes en cada grupo (total 560 pacientes aleatorizados) proporcionarían un poder del 80% para detectar no inferioridad con un alfa unilateral=0,025.
Grupo de intervención y control:
Los pacientes con IUF causada por E. coli tratados con antibióticos intravenosos adecuados durante 2-4 días serán aleatorizados a i) tratamiento de desescalada oral con pivmecillinam (dosis alta, 400 mg QID), o ii) tratamiento estándar. A los pacientes aleatorizados a pivmecillinam se les proporcionarán comprimidos para una duración total del tratamiento de 7 (mujeres sin factores de complicación) o 10 días (todos los demás pacientes).
El grupo control recibirá tratamiento estándar, determinado por el médico responsable de acuerdo con las guías de tratamiento actuales y guiado por los resultados de las pruebas de sensibilidad antibiótica del patógeno aislado. La duración total del tratamiento será de 7 a 14 días. En Noruega, donde pivmecillinam ya se recomienda para algunos pacientes con IUF, los participantes aleatorizados al grupo control pueden recibir cualquier antibiótico considerado estándar excepto pivmecillinam. Los siguientes antibióticos se considerarán adecuados si las bacterias aisladas son reportadas como susceptibles al fármaco prescrito por el laboratorio de microbiología clínica. Antibióticos intravenosos: 1) Penicilinas; ampicilina, piperacilina/tazobactam, 2) cefalosporinas; cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona, 3) carbapenémicos; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobactámicos; aztreonam, 5) aminoglucósidos; amikacina, gentamicina, tobramicina, 6) otros; fosfomicina. Antibióticos orales: 1) ciprofloxacino, 2) trimetoprim-sulfametoxazol, 3) amoxicilina o amoxicilina/ácido clavulánico siempre que la E. coli aislada se determine susceptible según el punto de corte de EUCAST para infecciones sistémicas, es decir, CMI ≤ 8 mg/l, y se use dosis alta (≥750 mg de amoxicilina x 3 y ≥750 mg de amoxicilina/125 mg de ácido clavulánico x 3, respectivamente) y 4) tebipenem (si es aprobado por la EMA).
Procedimientos diagnósticos y de monitorización:
El TOC se realizará 7 (+/- 2) días después del EOT mediante entrevista telefónica. Un segundo seguimiento se realizará 28 (+/- 2) días después del EOT para evaluar la respuesta clínica sostenible. Se recogerán muestras de orina 7 y 28 días después del EOT para evaluar la respuesta microbiológica.
Se recogerán muestras fecales para análisis del microbioma de 30 pacientes tratados con pivmecillinam y 30 pacientes tratados con ciprofloxacino en el momento de la aleatorización (antes del tratamiento oral), en el EOT, y 7 días, 28 días y 3 meses después del EOT (+/-2 días).
La farmacocinética de mecillinam en plasma y orina se evaluará en 30 pacientes tratados con pivmecillinam. Se extraerán muestras de sangre en relación con la tercera dosis o posterior, a las 0 h (antes de la dosis), y 1 h, 2 h, 4 h y 6 h (después de la dosis). El muestreo de orina se realizará dentro de un intervalo de dosificación después de ≥3 dosis durante 0-3 h y 3-6 h.
Evaluación riesgo/beneficio:
Pivmecillinam es de uso común y ha demostrado ser seguro para la cistitis no complicada, y los riesgos para los participantes del estudio se consideran muy bajos. Si pivmecillinam muestra no inferioridad al tratamiento estándar, los resultados del estudio beneficiarán a los pacientes con IUF así como a la atención sanitaria y la sociedad en general. Un cambio al tratamiento oral significa hospitalización más corta y no necesidad de visitas repetidas o catéteres intravenosos, reduciendo así el sufrimiento, el riesgo de infecciones asociadas a la atención sanitaria y los costes. El uso de un antibiótico de espectro reducido en lugar de antibióticos de amplio espectro reduce los riesgos de efectos secundarios y la aparición y propagación de bacterias resistentes. El estudio también proporcionará una mejor comprensión del daño colateral relativo de los fármacos del estudio sobre el microbioma y la farmacocinética de pivmecillinam, lo que informará las decisiones de tratamiento y dosificación futuras.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Thomas Tängdén, MD, Professor
- Número de teléfono: +46 708 370323
- Correo electrónico: thomas.tangden@medsci.uu.se
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Lisa Faxén, MD, PhD student
- Número de teléfono: +46 768 721806
- Correo electrónico: lisa.faxen@medsci.uu.se
Ubicaciones de estudio
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Haukeland, Noruega
- Aún no reclutando
- Haukeland University Hospital
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Contacto:
- Eivind Rath, MD, PhD
- Correo electrónico: eivind.rath@helse-bergen.no
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Oslo, Noruega
- Aún no reclutando
- Oslo University Hospital
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Contacto:
- Kristian Tonby, MD, Associate professor
- Correo electrónico: kritonby@ous-hf.no
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Borås, Suecia
- Aún no reclutando
- Södra Älvsborg Hospital
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Contacto:
- Anders Lundqvist, MD, PhD
- Correo electrónico: anders.lundqvist@vgregion.se
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Eskilstuna, Suecia
- Aún no reclutando
- Eskilstuna Hospital
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Contacto:
- Joakim Lundvik, MD
- Correo electrónico: joakim.lundvik@regionsormland.se
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Gothenburg, Suecia
- Reclutamiento
- Sahlgrenska University Hospital
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Contacto:
- Erik Sörstedt, MD, PhD
- Correo electrónico: erik.sorstedt@vgregion.se
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Contacto:
- Hanna Montelin, MD, PhD
- Correo electrónico: hanna.montelin@medsci.uu.se
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Karlskrona, Suecia
- Aún no reclutando
- Blekinge Hospital
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Contacto:
- Eva Lindqvist, MD
- Correo electrónico: eva.lindqvist@regionblekinge.se
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Lund, Suecia
- Aún no reclutando
- Skane University Hospital
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Contacto:
- Christian Kampmann, MD, PhD
- Correo electrónico: christian.kampmann@skane.se
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Stockholm, Suecia
- Aún no reclutando
- Karolinska University Hospital
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Contacto:
- Pontus Nauclér, MD, Professor
- Correo electrónico: pontus.naucler@ki.se
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Sundsvall, Suecia
- Aún no reclutando
- Sundsvall Hospital
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Contacto:
- Björn Diedrichs, MD
- Correo electrónico: bjorn.diedrichs@rvn.se
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Umeå, Suecia
- Aún no reclutando
- Umeå University Hospital
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Contacto:
- Urban Johansson Kostenniemi, MD, PhD
- Correo electrónico: urban.johansson.kostenniemi@regionvasterbotten.se
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Uppsala, Suecia
- Reclutamiento
- Uppsala University Hospital
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Contacto:
- Thomas Tängdén, MD, Professor
- Número de teléfono: + 46 708370323
- Correo electrónico: thomas.tangden@medsci.uu.se
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Contacto:
- Lisa Faxén, MD, PhD student
- Número de teléfono: +46 768 72 18 06
- Correo electrónico: lisa.faxen@medsci.uu.se
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Vaxjo, Suecia
- Aún no reclutando
- Central Hospital Växjö
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Contacto:
- Olof Elvstam, MD, PhD
- Correo electrónico: olof.elvstam@med.lu.se
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Örebro, Suecia
- Reclutamiento
- Örebro University Hospital
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Contacto:
- Edvin Ingberg, MD, PhD
- Correo electrónico: edvin.ingberg@regionorebrolan.se
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- ≥18 años de edad.
- Diagnóstico de ITUf, definido como i) fiebre ≥38°C y ii) al menos uno de los siguientes: dolor lumbar o pélvico, náuseas o vómitos, disuria, frecuencia o urgencia urinaria, y sensibilidad del ángulo costovertebral en el examen físico.
- Crecimiento de E. coli en orina con susceptibilidad antimicrobiana a la mecillinam.
- Tratamiento antibiótico intravenoso adecuado para ITUf (definido a continuación) durante 2 días al que se determina que el E. coli aislado es susceptible.
- Desaparición de la fiebre y estabilidad hemodinámica durante al menos 24 horas, según el médico responsable.
- Tratamiento planificado con uno de los siguientes antibióticos, si el paciente es asignado al azar al brazo de atención estándar. Antibióticos intravenosos: 1) Penicilinas; ampicilina, piperacilina/tazobactam, ≥2) cefalosporinas; cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona, 3) carbapenems; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobactams; aztreonam, 5) aminoglucósidos; amikacina, gentamicina, tobramicina, 6) otros; fosfomicina. Antibióticos orales: 1) ciprofloxacino, 2) trimetoprim-sulfametoxazol, 3) amoxicilina o amoxicilina/ácido clavulánico siempre que se determine que el E. coli aislado es susceptible según el punto de corte de EUCAST para infecciones sistémicas, es decir, CMI ≤8 mg/l, y se utilice una dosis alta (≥750 mg de amoxicilina x 3 y ≥750 mg de amoxicilina/125 mg de ácido clavulánico x 3, respectivamente) y 4) tebipenem (si es aprobado por la EMA).
- Consentimiento informado firmado.
Criterios de exclusión:
- Tratamiento antibiótico intravenoso adecuado durante >4 días antes de la aleatorización u otro tratamiento antibiótico oral adecuado (microbiológicamente activo) para el mismo episodio de ITUf antes del reclutamiento.
- Crecimiento de otras especies bacterianas distintas de E. coli, u hongos, en orina.
- Contraindicación para pivmecillinam (p. ej., alergia).
- Sospecha clínica de prostatitis bacteriana.
- Absceso renal.
- Trasplante de riñón.
- Trastorno mielosupresor con recuento de neutrófilos <0,5 x 10⁹/L en el momento de la aleatorización.
- Tratamiento antibiótico planificado para ITUf >14 días.
- Probable prescripción de profilaxis antibiótica después del tratamiento.
- Otro tratamiento antibiótico intravenoso u oral; en curso o planificado durante el período de seguimiento (es decir, hasta 28 días después del fin del tratamiento para ITUf).
- Deterioro renal grave (TFGe <20 mL/min) en el momento de la aleatorización.
- Obesidad mórbida (IMC >40 kg/m²).
- Embarazo o lactancia.
- Poca probabilidad de seguir las instrucciones o el protocolo del estudio.
- Participación previa en el estudio.
- Si consiente al análisis de microbioma: i) contraindicación para ciprofloxacino (p. ej., alergia), ii) poca probabilidad de poder proporcionar muestras fecales según el protocolo, iii) tratamiento con antibióticos en los últimos 3 meses antes del episodio actual de ITUf, iv) enfermedad intestinal crónica o cirugía previa en el tracto gastrointestinal.
- Si consiente al análisis farmacocinético: dificultades esperadas para proporcionar muestras de sangre y orina según el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Estándar de cuidados
El grupo de control recibirá el tratamiento estándar según el criterio del médico responsable y de acuerdo con las pautas de tratamiento existentes.
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El grupo de control recibirá el tratamiento antibiótico estándar a discreción del médico responsable y de acuerdo con las guías de tratamiento existentes, con una duración total del tratamiento de 7 a 14 días.
Los siguientes antibióticos se considerarán adecuados.
Antibióticos intravenosos: 1) Penicilinas; ampicilina, piperacilina/tazobactam, 2) cefalosporinas; cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona, 3) carbapenémicos; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobactámicos; aztreonam, 5) aminoglucósidos; amikacina, gentamicina, tobramicina, 6) otros; fosfomicina.
Antibióticos orales: 1) ciprofloxacino, 2) trimetoprim-sulfametoxazol, 3) amoxicilina o amoxicilina/ácido clavulánico siempre que la E. coli aislada se determine susceptible según el punto de corte EUCAST para infecciones sistémicas, es decir, CMI ≤ 8 mg/l, y se utilice una dosificación alta (≥750 mg de amoxicilina x 3 y ≥750 mg de amoxicilina/125 mg de ácido clavulánico x 3, respectivamente) y 4) tebipenem (si es aprobado por la EMA).
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Experimental: Pivmecilinam
Pivmecilinam (dosis alta, 400 mg cuatro veces al día).
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Los pacientes aleatorizados a pivmecillinam recibirán comprimidos de 400 mg para 3 a 8 días de tratamiento, que se tomarán cuatro veces al día, resultando en una duración total del tratamiento de 7 o 10 días (incluyendo los primeros 2-4 días de tratamiento intravenoso).
La duración más corta del tratamiento de 7 días se utilizará para pacientes femeninas sin factores complicadores (anomalías urológicas estructurales o funcionales, cateterización del tracto urinario y diabetes mellitus).
La duración más larga del tratamiento de 10 días se utilizará para todos los demás pacientes.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta clínica (criterio de valoración principal).
Periodo de tiempo: 7 (+/-2) días después de la FDT
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Respuesta clínica: i) no hay nuevos contactos sanitarios ni tratamientos antibióticos para sospecha o confirmación de ITU, ii) defervescencia mantenida (< 38°C), y iii) resolución documentada por el paciente de los síntomas de ITU complicada que estaban presentes y registrados en el eCRF al inicio del ensayo (y ausencia de nuevos síntomas de ITU complicada) en la prueba de cura (TOC), que se realizará 7 (+/-2) días después del final del tratamiento (EOT). La evaluación de la respuesta clínica (criterio de valoración principal) será realizada por evaluadores cegados. |
7 (+/-2) días después de la FDT
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta clínica sostenida
Periodo de tiempo: 28 (+/- 2) días después de la FDT
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Respuesta clínica sostenida: i) sin nuevos contactos con el sistema sanitario o tratamientos antibióticos por sospecha o confirmación de ITU, ii) sin fiebre recurrente (≥ 38 °C), y iii) sin síntomas recurrentes de ITU tras completar la terapia inicial y hasta 28 (+/- 2) días después del FDT.
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28 (+/- 2) días después de la FDT
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Respuesta microbiológica
Periodo de tiempo: 7 (+/-2) días después del EOT
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Respuesta microbiológica: ausencia de crecimiento detectable de E. coli en orina muestreada en TOC, es decir, 7 (+/-2) días después de EOT.
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7 (+/-2) días después del EOT
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Respuesta microbiológica sostenida
Periodo de tiempo: 28 (+/- 2) días después de EOT
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Respuesta microbiológica sostenida: ausencia de crecimiento detectable de E. coli en la orina muestreada en el segundo seguimiento 28 (+/- 2) días después del fin del tratamiento.
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28 (+/- 2) días después de EOT
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Frecuencia y gravedad de eventos adversos
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la prueba de curación 7 (+/-2) días después del fin del tratamiento
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Ocurrencia y gravedad de eventos adversos desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el TOC; registrados por los participantes en un diario del estudio, documentados en los registros médicos o notificados en el seguimiento del TOC.
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Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la prueba de curación 7 (+/-2) días después del fin del tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Thomas Tängdén, MD, Professor, Department of Medical Sciences, Uppsala University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Enfermedades urológicas
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Infecciones
- Infecciones bacterianas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Infecciones por bacterias gramnegativas
- Infecciones por enterobacterias
- Infecciones del tracto urinario
- Infecciones por Escherichia coli
- Administración de Servicios de Salud
- Calidad, acceso y evaluación de la atención médica
- Compuestos de azufre
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, 2 anillos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Calidad de la atención médica
- Indicadores de calidad, atención médica
- Amidas
- beta-lactamas
- Lactamas
- Penicilinas
- Amdinocilina
- Amdinocilina Pivoxilo
- Estándar de cuidado
Otros números de identificación del estudio
- PIVOT
- 2023-503447-33-00 (Ctis)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .