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Pivmécilinam comme traitement de relais oral pour l'infection urinaire fébrile à Escherichia coli par rapport au traitement standard (PIVOT)

8 décembre 2025 mis à jour par: Uppsala University

Pivmécilinam en relais oral pour le traitement des infections urinaires fébriles à Escherichia coli par rapport au traitement standard : Essai multicentrique randomisé contrôlé de non-infériorité

L'objectif de cet essai clinique est de déterminer si le traitement oral par pivmécillinam est efficace pour traiter les infections urinaires fébriles chez les patients adultes. Les patients hospitalisés ayant reçu 2 à 4 jours d'antibiothérapie intraveineuse pour des infections urinaires fébriles, et ayant répondu au traitement, seront randomisés soit pour recevoir du pivmécillinam soit un traitement standard (autres antibiotiques oraux ou intraveineux).

La principale question que l'étude vise à résoudre est si le suivi oral par pivmécillinam est aussi efficace que le traitement standard. Les patients seront évalués pour la réponse clinique (disparition de la fièvre et des symptômes urinaires) et la réponse microbiologique (absence de croissance bactérienne dans les urines) 7 et 28 jours après la fin du traitement. Les patients seront également interrogés sur les effets secondaires. Certains participants seront également examinés pour détecter les changements dans le microbiome intestinal et les expositions médicamenteuses dans le sang et les urines.

Les participants devront :

  1. Tenir un journal patient pour enregistrer la prise d'antibiotiques, la température corporelle, les symptômes urinaires et les effets secondaires suspectés jusqu'à 7 jours après la fin du traitement.
  2. Participer à des entretiens téléphoniques 7 et 28 jours après la fin du traitement pour évaluer la réponse clinique.
  3. Fournir des échantillons d'urine 7 et 28 jours après la fin du traitement pour évaluer la réponse microbiologique.
  4. Un sous-groupe (60 patients) fournira des échantillons fécaux à cinq moments précis sur trois mois pour évaluer les changements induits par les antibiotiques dans le microbiome intestinal.
  5. Un sous-groupe (30 patients) traité par pivmécillinam fournira des échantillons de sang et d'urine pour déterminer la pharmacocinétique du mécillinam pendant un intervalle d'administration.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Contexte :

Escherichia coli est l'uropathogène prédominant et la cause la plus fréquente d'infections sanguines. En milieu hospitalier, les patients atteints d'infection urinaire fébrile (IUFF) sont normalement traités par antibiotiques intraveineux pendant 2 à 4 jours jusqu'à amélioration clinique, suivis d'un traitement oral de relais guidé par les résultats des tests de sensibilité aux antibiotiques microbiologiques. Cependant, les options de traitement oral sont de plus en plus limitées en raison de l'émergence de résistances chez les uropathogènes et du manque de nouveaux antibiotiques.

Nous mènerons un essai clinique randomisé (ECR) de non-infériorité, ouvert, en Suède et en Norvège pour évaluer l'efficacité d'une pénicilline orale à spectre étroit (pivmécillinam) comme traitement de relais oral pour les patients atteints d'IUFF causée par Escherichia coli. Le pivmécillinam est un antibiotique de première intention pour la cystite aiguë et est parfois utilisé également pour l'IUFF au Danemark et en Norvège, bien qu'aucun ECR antérieur n'ait évalué son efficacité pour cette indication. Le pivmécillinam sera comparé au traitement standard, c'est-à-dire au traitement de relais avec d'autres antibiotiques administrés par voie orale, tels que la ciprofloxacine ou le triméthoprime-sulfaméthoxazole, ou à la poursuite du traitement antibiotique intraveineux. La taille d'échantillon cible est de 560 participants, à recruter sur une période de trois ans.

Population de patients :

Le PICO suivant (Population/Intervention/Contrôle/Résultat) s'applique : Population - Patients atteints d'IUFF à E. coli recevant un traitement antibiotique intraveineux initial ; Intervention - Traitement de suivi oral par pivmécillinam ; Contrôle - Traitement standard ; Résultat - Réponse clinique (critère d'évaluation principal).

Objectifs :

L'objectif principal est d'étudier si la réponse clinique avec le traitement de suivi oral par pivmécillinam 400 mg quatre fois par jour (QID) est non inférieure au traitement standard chez les patients atteints d'IUFF à E. coli 7 (+/-2) jours après la fin du traitement (FET).

Les objectifs secondaires sont d'étudier les effets du traitement sur :

  1. Réponse clinique maintenue 28 jours après FET
  2. Réponse microbiologique 7 jours après FET
  3. Réponse microbiologique maintenue 28 jours après FET
  4. Événements indésirables jusqu'à 7 jours après FET
  5. Perturbations du microbiome intestinal (60 patients) jusqu'à 3 mois après FET
  6. Pharmacocinétique du mécillinam dans le plasma et l'urine (30 patients) pendant un intervalle posologique
  7. Rapport coût-efficacité du pivmécillinam par rapport au traitement standard

Critère d'évaluation principal :

Le critère d'évaluation principal est défini comme la réponse clinique, définie comme : i) aucune nouvelle consultation médicale ou traitement antibiotique pour une infection urinaire suspectée ou prouvée, ii) apyrexie maintenue (< 38°C), et iii) résolution documentée par le patient des symptômes d'IUFF qui étaient présents et enregistrés dans le eCRF à l'entrée dans l'essai (et aucun nouveau symptôme d'IUFF) au test de guérison (TDG), qui sera effectué 7 (+/-2) jours après FET. L'évaluation de la réponse clinique (critère d'évaluation principal) sera réalisée par des évaluateurs en aveugle.

Analyse statistique :

La non-infériorité sera définie comme une réponse clinique inférieure de < 10 % au TDG. L'analyse principale sera basée sur tous les patients randomisés (intention de traiter, ITT). Une analyse per-protocole (PP) sera réalisée en tant qu'analyse complémentaire, et la cohérence des résultats ITT et PP sera évaluée. En supposant un taux de réponse clinique de 80 % dans les deux bras, une limite de non-infériorité de 10 %, une randomisation 1:1 et 10 % de perdus de vue, 280 patients dans chaque bras (total de 560 patients randomisés) donneraient une puissance de 80 % pour détecter la non-infériorité avec un alpha unilatéral = 0,025.

Groupe d'intervention et groupe témoin :

Les patients atteints d'IUFF causée par E. coli traités par antibiotiques intraveineux adéquats pendant 2 à 4 jours seront randomisés entre i) un traitement de relais oral par pivmécillinam (dose élevée, 400 mg QID), ou ii) le traitement standard. Les patients randomisés pour le pivmécillinam recevront des comprimés pour une durée totale de traitement de 7 (patientes sans facteurs de complication) ou 10 jours (tous les autres patients).

Le groupe témoin recevra le traitement standard, tel que déterminé par le médecin responsable conformément aux directives thérapeutiques actuelles et guidé par les résultats des tests de sensibilité aux antibiotiques de l'agent pathogène isolé. La durée totale du traitement sera de 7 à 14 jours. En Norvège, où le pivmécillinam est déjà recommandé pour certains patients atteints d'IUFF, les participants randomisés dans le groupe témoin peuvent se voir prescrire tout antibiotique considéré comme standard, à l'exception du pivmécillinam. Les antibiotiques suivants seront considérés comme adéquats si les bactéries isolées sont déclarées sensibles au médicament prescrit par le laboratoire de microbiologie clinique. Antibiotiques intraveineux : 1) Pénicillines ; ampicilline, pipéracilline/tazobactam, 2) céphalosporines ; céfotaxime, céfuroxime, ceftriaxone, 3) carbapénèmes ; ertapénème, imipénème, méropénème, 4) monobactames ; aztréonam, 5) aminoglycosides ; amikacine, gentamicine, tobramycine, 6) autres ; fosfomycine. Antibiotiques oraux : 1) ciprofloxacine, 2) triméthoprime-sulfaméthoxazole, 3) amoxicilline ou amoxicilline/acide clavulanique à condition que l'E. coli isolé soit déterminé sensible selon le point de rupture EUCAST pour les infections systémiques, c'est-à-dire CMI ≤ 8 mg/l, et qu'une posologie élevée soit utilisée (≥750 mg d'amoxicilline x 3 et ≥750 mg d'amoxicilline/125 mg d'acide clavulanique x 3, respectivement) et 4) tébipénème (si approuvé par l'EMA).

Procédures de diagnostic et de surveillance :

Le TDG sera effectué 7 (+/- 2) jours après FET par entretien téléphonique. Un deuxième suivi sera effectué 28 (+/- 2) jours après FET pour évaluer la réponse clinique durable. Des échantillons d'urine seront collectés 7 et 28 jours après FET pour évaluer la réponse microbiologique.

Des échantillons fécaux pour l'analyse du microbiome seront collectés auprès de 30 patients traités par pivmécillinam et 30 patients traités par ciprofloxacine au moment de la randomisation (avant le traitement oral), à la FET, et 7 jours, 28 jours et 3 mois après FET (+/-2 jours).

La pharmacocinétique du mécillinam dans le plasma et l'urine sera évaluée chez 30 patients traités par pivmécillinam. Des échantillons sanguins seront prélevés en association avec la troisième dose ou plus tard, à 0 h (avant dose), et 1 h, 2 h, 4 h et 6 h (après dose). L'échantillonnage urinaire sera effectué dans un intervalle posologique après ≥3 doses pendant 0-3 h et 3-6 h.

Évaluation risque/bénéfice :

Le pivmécillinam est couramment utilisé et prouvé sûr pour la cystite non compliquée, et les risques pour les participants à l'étude sont considérés comme très faibles. Si le pivmécillinam montre une non-infériorité par rapport au traitement standard, les résultats de l'étude bénéficieront aux patients atteints d'IUFF ainsi qu'aux soins de santé et à la société en général. Le passage à un traitement oral signifie une hospitalisation plus courte et aucun besoin de visites répétées ou de cathéters intraveineux, réduisant ainsi la souffrance, le risque d'infections associées aux soins et les coûts. L'utilisation d'un antibiotique à spectre étroit au lieu d'antibiotiques à large spectre réduit les risques d'effets secondaires et l'émergence et la propagation de bactéries résistantes. L'étude fournira également une meilleure compréhension des dommages collatéraux relatifs des médicaments de l'étude sur le microbiome et de la pharmacocinétique du pivmécillinam, ce qui éclairera les décisions thérapeutiques et les posologies futures.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

560

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion :

  1. Âge ≥ 18 ans.
  2. Diagnostic d'infection urinaire fébrile (IUF), défini comme i) fièvre ≥ 38°C et ii) au moins un des éléments suivants : douleur lombaire ou pelvienne, nausées ou vomissements, dysurie, pollakiurie ou urgenturie, et sensibilité de l'angle costo-vertébral à l'examen physique.
  3. Présence d'E. coli dans les urines avec sensibilité à la méciliname aux tests d'antibiogramme.
  4. Traitement antibiotique intraveineux adapté pour l'IUF (défini ci-dessous) pendant 2 jours auquel l'E. coli isolé est sensible.
  5. Apyrésie et stabilité hémodynamique depuis au moins 24 heures, selon le médecin responsable.
  6. Traitement prévu avec l'un des antibiotiques suivants, si le patient est randomisé dans le bras traitement standard : Antibiotiques intraveineux : 1) Pénicillines ; ampicilline, pipéracilline/tazobactam, ≥2) céphalosporines ; céfotaxime, céfuroxime, ceftriaxone, 3) carbapénèmes ; ertapénème, imipénème, méropénème, 4) monobactames ; aztréonam, 5) aminosides ; amikacine, gentamicine, tobramycine, 6) autres ; fosfomycine. Antibiotiques oraux : 1) ciprofloxacine, 2) triméthoprime-sulfaméthoxazole, 3) amoxicilline ou amoxicilline/acide clavulanique à condition que l'E. coli isolé soit sensible selon le point de rupture EUCAST pour les infections systémiques, c'est-à-dire CMI ≤ 8 mg/l, et qu'une posologie élevée soit utilisée (≥750 mg d'amoxicilline x 3 et ≥750 mg d'amoxicilline/125 mg d'acide clavulanique x 3, respectivement) et 4) tébipénème (si approuvé par l'EMA).
  7. Consentement éclairé signé.

Critères d'exclusion :

  1. Traitement antibiotique intraveineux adapté pendant > 4 jours avant la randomisation ou autre traitement antibiotique oral adéquat (microbiologiquement actif) pour le même épisode d'IUF avant l'inclusion.
  2. Présence d'autres espèces bactériennes qu'E. coli, ou de champignons, dans les urines.
  3. Contre-indication au pivméciliname (par exemple allergie).
  4. Suspicion clinique de prostatite bactérienne.
  5. Abcès rénal.
  6. Transplantation rénale.
  7. Trouble myélosuppresseur avec numération des neutrophiles < 0,5 x 10⁹/L à la randomisation.
  8. Traitement antibiotique prévu pour l'IUF > 14 jours.
  9. Probabilité de prescrire une prophylaxie antibiotique après le traitement.
  10. Autre traitement antibiotique intraveineux ou oral ; en cours ou prévu pendant la période de suivi (c'est-à-dire jusqu'à 28 jours après la fin du traitement pour l'IUF).
  11. Insuffisance rénale sévère (DFGe < 20 mL/min) à la randomisation.
  12. Obésité morbide (IMC > 40 kg/m²).
  13. Grossesse ou allaitement.
  14. Peu susceptible de suivre les instructions ou le protocole de l'étude.
  15. Participation antérieure à l'étude.
  16. Si consent à l'analyse du microbiome : i) contre-indication à la ciprofloxacine (par exemple allergie), ii) incapacité probable à fournir des échantillons fécaux selon le protocole, iii) traitement avec des antibiotiques dans les 3 mois précédant l'épisode actuel d'IUF, iv) maladie intestinale chronique ou antécédent de chirurgie du tractus gastro-intestinal.
  17. Si consent à l'analyse pharmacocinétique : difficultés prévues pour fournir des échantillons de sang et d'urine selon le protocole.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Standard de soins
Le groupe témoin recevra le traitement standard selon la discrétion du médecin responsable et conformément aux directives de traitement existantes.
Médicament: Standard de Soins (Choix de l'Investigateur)
Le groupe témoin recevra le traitement antibiotique standard selon la discrétion du médecin responsable et conformément aux directives de traitement existantes, avec une durée totale de traitement de 7 à 14 jours. Les antibiotiques suivants seront considérés comme adéquats. Antibiotiques intraveineux : 1) Pénicillines ; ampicilline, pipéracilline/tazobactam, 2) céphalosporines ; céfotaxime, céfuroxime, ceftriaxone, 3) carbapénèmes ; ertapénème, imipénème, méropénème, 4) monobactames ; aztréonam, 5) aminoglycosides ; amikacine, gentamicine, tobramycine, 6) autres ; fosfomycine. Antibiotiques oraux : 1) ciprofloxacine, 2) triméthoprime-sulfaméthoxazole, 3) amoxicilline ou amoxicilline/acide clavulanique à condition que l'E. coli isolé soit déterminé sensible selon le point de coupure EUCAST pour les infections systémiques, c'est-à-dire CMI ≤ 8 mg/l, et qu'une posologie élevée soit utilisée (≥750 mg d'amoxicilline x 3 et ≥750 mg d'amoxicilline/125 mg d'acide clavulanique x 3, respectivement) et 4) tébipénème (si approuvé par l'EMA).
Expérimental: Pivmécillinam
Pivmécillinam (dose élevée, 400 mg quatre fois par jour).
Médicament: Pivmécilinam
Les patients randomisés pour recevoir du pivmécilinam se verront remettre des comprimés de 400 mg pour 3 à 8 jours de traitement, à prendre quatre fois par jour, ce qui entraînera une durée totale de traitement de 7 ou 10 jours (incluant les 2 à 4 jours initiaux de traitement intraveineux). La durée de traitement plus courte de 7 jours sera utilisée pour les patientes sans facteurs de complication (anomalies urologiques structurelles ou fonctionnelles, cathétérisme urinaire et diabète sucré). La durée de traitement plus longue de 10 jours sera utilisée pour tous les autres patients.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse clinique (critère d'évaluation principal).
Délai: 7 (+/-2) jours après la fin du traitement

Réponse clinique : i) aucun nouveau contact avec les services de santé ni traitement antibiotique pour une infection urinaire suspectée ou avérée, ii) apyrexie maintenue (< 38°C), et iii) résolution documentée par le patient des symptômes d'infection urinaire fébrile qui étaient présents et enregistrés dans le eCRF à l'entrée dans l'essai (et aucun nouveau symptôme d'infection urinaire fébrile) au test de guérison (TOC), qui sera réalisé 7 (+/-2) jours après la fin du traitement (EOT).

L'évaluation de la réponse clinique (critère d'évaluation principal) sera réalisée par des évaluateurs en aveugle.
7 (+/-2) jours après la fin du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse clinique soutenue
Délai: 28 (+/- 2) jours après la fin du traitement
Réponse clinique soutenue : i) aucun nouveau contact avec les services de santé ou traitement antibiotique pour une infection urinaire suspectée ou avérée, ii) aucune récidive de fièvre (≥ 38 °C), et iii) aucun symptôme récurrent d'infection urinaire après l'achèvement du traitement initial et jusqu'à 28 (+/- 2) jours après la fin du traitement.
28 (+/- 2) jours après la fin du traitement
Réponse microbiologique
Délai: 7 jours (± 2) après la fin du traitement
Réponse microbiologique : absence de croissance détectable d'E. coli dans les échantillons d'urine au moment du TOC, c'est-à-dire 7 (+/-2) jours après la fin du traitement.
7 jours (± 2) après la fin du traitement
Réponse microbiologique soutenue
Délai: 28 (+/- 2) jours après la fin du traitement
Réponse microbiologique soutenue : absence de croissance détectable d'E. coli dans les urines prélevées lors du deuxième suivi 28 (+/- 2) jours après la fin du traitement.
28 (+/- 2) jours après la fin du traitement
Occurrence et sévérité des événements indésirables
Délai: Du début du traitement de l'étude jusqu'au test de guérison 7 (+/-2) jours après la fin du traitement
Survenue et sévérité des événements indésirables depuis le début du traitement de l'étude jusqu'à la fin du traitement ; enregistrées par les participants dans un journal d'étude, documentées dans les dossiers médicaux, ou rapportées lors du suivi de fin de traitement.
Du début du traitement de l'étude jusqu'au test de guérison 7 (+/-2) jours après la fin du traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Uppsala University

Collaborateurs

The Swedish Research Council
Uppsala Clinical Research Center, Sweden

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Thomas Tängdén, MD, Professor, Department of Medical Sciences, Uppsala University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 décembre 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 mars 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 mars 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 novembre 2025

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 novembre 2025

Première publication (Estimé)

19 novembre 2025

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 décembre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 décembre 2025

Dernière vérification

1 novembre 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PIVOT
  • 2023-503447-33-00 (Ctis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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