Pivmecilinam como Tratamento de Redução Oral para Infeção do Trato Urinário Febril por Escherichia Coli versus Tratamento Padrão (PIVOT)
Pivmecilinam como Tratamento de Descalonamento Oral para Infeção Urinária Febril por Escherichia Coli Versus Tratamento Padrão: Um Ensaio Multicêntrico Randomizado Controlado de Não-Inferioridade
O objetivo deste ensaio clínico é avaliar se o tratamento oral com pivmecilinam é eficaz no tratamento de infeções do trato urinário febris em doentes adultos. Doentes hospitalizados que receberam 2-4 dias de terapia antibiótica intravenosa para infeções do trato urinário febris, e que responderam ao tratamento, serão randomizados para pivmecilinam ou tratamento padrão (outros antibióticos orais ou intravenosos).
A principal questão que o estudo visa responder é se o seguimento oral com pivmecilinam é tão eficaz quanto o tratamento padrão. Os doentes serão avaliados quanto à resposta clínica (resolução da febre e sintomas do trato urinário) e resposta microbiológica (ausência de crescimento de bactérias na urina) 7 e 28 dias após o término do tratamento. Os doentes também serão questionados sobre efeitos secundários. Alguns dos participantes também serão examinados quanto a alterações no microbioma intestinal e exposições medicamentosas no sangue e urina.
Os participantes irão:
- Manter um diário do doente para registar a toma de antibióticos, temperatura corporal, sintomas do trato urinário e possíveis efeitos secundários até 7 dias após o término do tratamento.
- Participar em entrevistas telefónicas 7 e 28 dias após o término do tratamento para avaliar a resposta clínica.
- Fornecer amostras de urina 7 e 28 dias após o término do tratamento para avaliar a resposta microbiológica.
- Um subgrupo (60 doentes) fornecerá amostras fecais em cinco momentos ao longo de três meses para avaliar alterações induzidas por antibióticos no microbioma intestinal.
- Um subgrupo (30 doentes) tratados com pivmecilinam fornecerá amostras de sangue e urina para determinar a farmacocinética da mecilinam durante um intervalo de dosagem.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Contexto:
A Escherichia coli é o uropatógeno predominante e a causa mais comum de infeções da corrente sanguínea. No ambiente hospitalar, os doentes com ITU febril (ITUf) são normalmente tratados com antibióticos intravenosos durante 2-4 dias até à melhoria clínica, seguidos de tratamento oral de descalagem orientado pelos resultados do teste de suscetibilidade aos antibióticos microbiológicos. No entanto, as opções de tratamento oral estão cada vez mais limitadas devido ao surgimento de resistência nos uropatógenos e à falta de novos antibióticos.
Vamos realizar um ensaio clínico randomizado (ECR) de não inferioridade, aberto, na Suécia e na Noruega para avaliar a eficácia de uma penicilina oral de espetro estreito (pivmecillinam) como descalagem oral para doentes com ITUf causada por Escherichia coli. O pivmecillinam é um antibiótico de primeira linha para cistite aguda e é por vezes utilizado também para ITUf na Dinamarca e na Noruega, embora nenhum ECR anterior tenha avaliado a sua eficácia para esta indicação. O pivmecillinam será comparado com o tratamento padrão, ou seja, tratamento de descalagem com outros antibióticos administrados por via oral, como a ciprofloxacina ou trimetoprim-sulfametoxazol, ou continuação do tratamento com antibióticos intravenosos. O tamanho da amostra pretendido é de 560 participantes, a recrutar ao longo de um período de três anos.
População de doentes:
Aplica-se o seguinte PICO (População/Intervenção/Controlo/Resultado): População - Doentes com ITUf por E. coli a receber tratamento antibiótico intravenoso inicial; Intervenção - Tratamento de seguimento oral com pivmecillinam; Controlo - Tratamento padrão; Resultado - Resposta clínica (endpoint primário).
Objetivos:
O objetivo primário é investigar se a resposta clínica com o tratamento de seguimento oral com pivmecillinam 400 mg quatro vezes ao dia (QID) é não inferior ao tratamento padrão em doentes com ITUf por E. coli 7 (+/-2) dias após o fim do tratamento (FdT).
Os objetivos secundários são investigar os efeitos do tratamento em:
- Resposta clínica sustentada 28 dias após FdT
- Resposta microbiológica 7 dias após FdT
- Resposta microbiológica sustentada 28 dias após FdT
- Eventos adversos até 7 dias após FdT
- Perturbações no microbioma intestinal (60 doentes) até 3 meses após FdT
- Farmacocinética do mecillinam no plasma e urina (30 doentes) durante um intervalo de dosagem
- Custo-eficácia do pivmecillinam comparado com o tratamento padrão
Endpoint primário:
O endpoint primário é definido como resposta clínica, definida como: i) nenhum novo contacto com cuidados de saúde ou tratamentos antibióticos para ITU suspeita ou confirmada, ii) defervescência sustentada (< 38°C), e iii) resolução documentada pelo doente dos sintomas de ITUf que estavam presentes e registados no eCRF na entrada no ensaio (e nenhuns novos sintomas de ITUf) no teste de cura (TdC), que será realizado 7 (+/-2) dias após FdT. A avaliação da resposta clínica (endpoint primário) será realizada por avaliadores cegos.
Análise estatística:
A não inferioridade será definida como < 10% de resposta clínica inferior no TdC. A análise primária será baseada em todos os doentes randomizados (intenção de tratar, ITT). A análise por protocolo (PP) será realizada como análise suplementar, e a consistência dos resultados ITT e PP será avaliada. Assumindo uma taxa de resposta clínica de 80% em ambos os braços, um limite de não inferioridade de 10 pontos percentuais, randomização 1:1, e 10% de perdas de seguimento, 280 doentes em cada braço (total de 560 doentes randomizados) daria 80% de poder para detetar não inferioridade com um alfa unilateral=0,025.
Grupo de intervenção e controlo:
Doentes com ITUf causada por E. coli tratados com antibióticos intravenosos adequados durante 2-4 dias serão randomizados para i) tratamento de descalagem oral com pivmecillinam (dose alta, 400 mg QID), ou ii) tratamento padrão. Aos doentes randomizados para pivmecillinam serão fornecidos comprimidos para uma duração total do tratamento de 7 (doentes do sexo feminino sem fatores complicadores) ou 10 dias (todos os outros doentes).
O grupo de controlo receberá tratamento padrão, conforme determinado pelo médico responsável de acordo com as diretrizes de tratamento atuais e orientado pelos resultados do teste de suscetibilidade aos antibióticos do patógeno isolado. A duração total do tratamento será de 7 a 14 dias. Na Noruega, onde o pivmecillinam já é recomendado para alguns doentes com ITUf, os participantes randomizados para o grupo de controlo podem receber qualquer antibiótico considerado tratamento padrão, exceto pivmecillinam. Os seguintes antibióticos serão considerados adequados se as bactérias isoladas forem reportadas como suscetíveis ao medicamento prescrito pelo laboratório de microbiologia clínica. Antibióticos intravenosos: 1) Penicilinas; ampicilina, piperacilina/tazobactam, 2) cefalosporinas; cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona, 3) carbapenemes; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobactâmicos; aztreonam, 5) aminoglicosídeos; amicacina, gentamicina, tobramicina, 6) outros; fosfomicina. Antibióticos orais: 1) ciprofloxacina, 2) trimetoprim-sulfametoxazol, 3) amoxicilina ou amoxicilina/ácido clavulânico desde que a E. coli isolada seja determinada como suscetível de acordo com o ponto de corte da EUCAST para infeções sistémicas, ou seja, CIM ≤ 8 mg/l, e seja utilizada dose alta (≥750 mg de amoxicilina x 3 e ≥750 mg de amoxicilina/125 mg de ácido clavulânico x 3, respetivamente) e 4) tebipenem (se aprovado pela EMA).
Procedimentos de diagnóstico e monitorização:
O TdC será realizado 7 (+/- 2) dias após FdT por entrevista telefónica. Um segundo seguimento será realizado 28 (+/- 2) dias após FdT para avaliar a resposta clínica sustentável. Amostras de urina serão colhidas 7 e 28 dias após FdT para avaliar a resposta microbiológica.
Amostras fecais para análise do microbioma serão colhidas de 30 doentes tratados com pivmecillinam e 30 doentes tratados com ciprofloxacina no momento da randomização (antes do tratamento oral), no FdT, e 7 dias, 28 dias e 3 meses após FdT (±2 dias).
A farmacocinética do mecillinam no plasma e urina será avaliada em 30 doentes tratados com pivmecillinam. Amostras de sangue serão colhidas em conjunto com a terceira dose ou posteriormente, às 0 h (antes da dose), e 1 h, 2 h, 4 h e 6 h (após a dose). A colheita de urina será realizada dentro de um intervalo de dosagem após ≥3 doses durante 0-3 h e 3-6 h.
Avaliação de risco/benefício:
O pivmecillinam é comumente utilizado e comprovadamente seguro para cistite não complicada, e os riscos para os participantes do estudo são considerados muito baixos. Se o pivmecillinam mostrar não inferioridade ao tratamento padrão, os resultados do estudo beneficiarão os doentes com ITUf, bem como os cuidados de saúde e a sociedade em geral. A mudança para tratamento oral significa hospitalização mais curta e não há necessidade de visitas repetidas ou cateteres intravenosos, reduzindo assim o sofrimento, o risco de infeções associadas aos cuidados de saúde e os custos. Usar um antibiótico de espetro estreito em vez de antibióticos de largo espetro reduz os riscos de efeitos secundários e do surgimento e disseminação de bactérias resistentes. O estudo também proporcionará uma melhor compreensão do dano colateral relativo dos medicamentos do estudo no microbioma e da farmacocinética do pivmecillinam, o que informará futuras decisões de tratamento e dosagem.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Thomas Tängdén, MD, Professor
- Número de telefone: +46 708 370323
- E-mail: thomas.tangden@medsci.uu.se
Estude backup de contato
- Nome: Lisa Faxén, MD, PhD student
- Número de telefone: +46 768 721806
- E-mail: lisa.faxen@medsci.uu.se
Locais de estudo
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Haukeland, Noruega
- Ainda não está recrutando
- Haukeland University Hospital
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Contato:
- Eivind Rath, MD, PhD
- E-mail: eivind.rath@helse-bergen.no
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Oslo, Noruega
- Ainda não está recrutando
- Oslo University Hospital
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Contato:
- Kristian Tonby, MD, Associate professor
- E-mail: kritonby@ous-hf.no
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Borås, Suécia
- Ainda não está recrutando
- Södra Älvsborg Hospital
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Contato:
- Anders Lundqvist, MD, PhD
- E-mail: anders.lundqvist@vgregion.se
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Eskilstuna, Suécia
- Ainda não está recrutando
- Eskilstuna Hospital
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Contato:
- Joakim Lundvik, MD
- E-mail: joakim.lundvik@regionsormland.se
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Gothenburg, Suécia
- Recrutamento
- Sahlgrenska University Hospital
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Contato:
- Erik Sörstedt, MD, PhD
- E-mail: erik.sorstedt@vgregion.se
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Contato:
- Hanna Montelin, MD, PhD
- E-mail: hanna.montelin@medsci.uu.se
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Karlskrona, Suécia
- Ainda não está recrutando
- Blekinge Hospital
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Contato:
- Eva Lindqvist, MD
- E-mail: eva.lindqvist@regionblekinge.se
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Lund, Suécia
- Ainda não está recrutando
- Skane University Hospital
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Contato:
- Christian Kampmann, MD, PhD
- E-mail: christian.kampmann@skane.se
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Stockholm, Suécia
- Ainda não está recrutando
- Karolinska University Hospital
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Contato:
- Pontus Nauclér, MD, Professor
- E-mail: pontus.naucler@ki.se
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Sundsvall, Suécia
- Ainda não está recrutando
- Sundsvall Hospital
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Contato:
- Björn Diedrichs, MD
- E-mail: bjorn.diedrichs@rvn.se
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Umeå, Suécia
- Ainda não está recrutando
- Umeå University Hospital
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Contato:
- Urban Johansson Kostenniemi, MD, PhD
- E-mail: urban.johansson.kostenniemi@regionvasterbotten.se
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Uppsala, Suécia
- Recrutamento
- Uppsala University Hospital
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Contato:
- Thomas Tängdén, MD, Professor
- Número de telefone: + 46 708370323
- E-mail: thomas.tangden@medsci.uu.se
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Contato:
- Lisa Faxén, MD, PhD student
- Número de telefone: +46 768 72 18 06
- E-mail: lisa.faxen@medsci.uu.se
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Vaxjo, Suécia
- Ainda não está recrutando
- Central Hospital Växjö
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Contato:
- Olof Elvstam, MD, PhD
- E-mail: olof.elvstam@med.lu.se
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Örebro, Suécia
- Recrutamento
- Örebro University Hospital
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Contato:
- Edvin Ingberg, MD, PhD
- E-mail: edvin.ingberg@regionorebrolan.se
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- ≥18 anos de idade.
- Diagnóstico de ITUf, definido como i) febre ≥38°C e ii) pelo menos um dos seguintes: dor lombar ou pélvica, náuseas ou vómitos, disúria, frequência ou urgência urinária, e sensibilidade no ângulo costovertebral ao exame físico.
- Crescimento de E. coli na urina com suscetibilidade antimicrobiana à mecillinam.
- Tratamento antibiótico intravenoso adequado para ITUf (definido abaixo) durante 2 dias, ao qual a E. coli isolada é determinada como suscetível.
- Defervescência e estabilidade hemodinâmica durante pelo menos 24 horas, de acordo com o médico responsável.
- Tratamento planeado com um dos seguintes antibióticos, caso o doente seja randomizado para o braço de tratamento padrão. Antibióticos intravenosos: 1) Penicilinas; ampicilina, piperacilina/tazobactam, ≥2) cefalosporinas; cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona, 3) carbapenemos; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobactâmicos; aztreonam, 5) aminoglicosídeos; amicacina, gentamicina, tobramicina, 6) outros; fosfomicina. Antibióticos orais: 1) ciprofloxacina, 2) trimetoprim-sulfametoxazol, 3) amoxicilina ou amoxicilina/ácido clavulânico, desde que a E. coli isolada seja determinada como suscetível de acordo com o ponto de corte da EUCAST para infeções sistémicas, ou seja, CIM ≤8 mg/l, e seja utilizada dose elevada (≥750 mg de amoxicilina x 3 e ≥750 mg de amoxicilina/125 mg de ácido clavulânico x 3, respetivamente) e 4) tebipenem (se aprovado pela EMA).
- Consentimento informado assinado.
Critérios de Exclusão:
- Tratamento antibiótico intravenoso adequado durante >4 dias antes da randomização ou outro tratamento antibiótico oral adequado (microbiologicamente ativo) para o mesmo episódio de ITUf antes do recrutamento.
- Crescimento de outras espécies bacterianas além de E. coli, ou fungos, na urina.
- Contra-indicação para pivmecillinam (ex. alergia).
- Suspeita clínica de prostatite bacteriana.
- Abcesso renal.
- Transplante renal.
- Perturbação mielossupressora com contagem de neutrófilos <0,5 x 10(9)/L na randomização.
- Tratamento antibiótico planeado para ITUf >14 dias.
- Probabilidade de ser prescrita profilaxia antibiótica após o tratamento.
- Outro tratamento antibiótico intravenoso ou oral; em curso ou planeado durante o período de seguimento (ou seja, até 28 dias após o término do tratamento para ITUf).
- Insuficiência renal grave (TFGe <20 mL/min) na randomização.
- Obesidade mórbida (IMC >40 kg/m2).
- Gravidez ou amamentação.
- Pouca probabilidade de seguir instruções ou o protocolo do estudo.
- Participação anterior no estudo.
- Se consentir com a análise do microbioma: i) contra-indicação para ciprofloxacina (ex. alergia), ii) pouca probabilidade de poder fornecer amostras fecais de acordo com o protocolo, iii) tratamento com antibióticos nos últimos 3 meses antes do atual episódio de ITUf, iv) doença intestinal crónica ou cirurgia prévia no trato gastrointestinal.
- Se consentir com a análise farmacocinética: dificuldades esperadas em fornecer amostras de sangue e urina de acordo com o protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Padrão de cuidados
O grupo de controlo receberá o tratamento padrão de acordo com o critério do médico responsável e de acordo com as diretrizes de tratamento existentes.
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O grupo de controlo receberá o tratamento antibiótico padrão de acordo com o critério do médico responsável e de acordo com as diretrizes de tratamento existentes, com uma duração total do tratamento de 7 a 14 dias.
Os seguintes antibióticos serão considerados adequados.
Antibióticos intravenosos: 1) Penicilinas; ampicilina, piperacilina/tazobactam, 2) cefalosporinas; cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona, 3) carbapenemes; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobactâmicos; aztreonam, 5) aminoglicosídeos; amicacina, gentamicina, tobramicina, 6) outros; fosfomicina.
Antibióticos orais: 1) ciprofloxacina, 2) trimetoprim-sulfametoxazol, 3) amoxicilina ou amoxicilina/ácido clavulânico, desde que a E. coli isolada seja determinada como suscetível de acordo com o ponto de corte EUCAST para infeções sistémicas, ou seja, CIM ≤ 8 mg/l, e seja utilizada uma dose elevada (≥750 mg de amoxicilina x 3 e ≥750 mg de amoxicilina/125 mg de ácido clavulânico x 3, respetivamente) e 4) tebipenem (se aprovado pela EMA).
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Experimental: Pivmecilinam
Pivmecilinam (dose elevada, 400 mg quatro vezes ao dia).
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Os doentes randomizados para pivmecilinam receberão comprimidos de 400 mg para 3 a 8 dias de tratamento, a tomar quatro vezes por dia, resultando numa duração total do tratamento de 7 ou 10 dias (incluindo os primeiros 2-4 dias de tratamento intravenoso).
A duração mais curta do tratamento de 7 dias será utilizada para doentes do sexo feminino sem fatores complicadores (anomalias urológicas estruturais ou funcionais, cateterização do trato urinário e diabetes mellitus).
A duração mais longa do tratamento de 10 dias será utilizada para todos os outros doentes.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta clínica (endpoint primário).
Prazo: 7 (+/-2) dias após EOT
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Resposta clínica: i) sem novos contactos com serviços de saúde ou tratamentos com antibióticos para suspeita ou confirmação de ITU, ii) defervescência mantida (< 38°C), e iii) resolução documentada pelo doente dos sintomas de ITU complicada que estavam presentes e registados no eCRF na entrada no ensaio (e sem novos sintomas de ITU complicada) no teste de cura (TOC), que será realizado 7 (+/-2) dias após o fim do tratamento (EOT). A avaliação da resposta clínica (endpoint primário) será realizada por avaliadores cegos. |
7 (+/-2) dias após EOT
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta clínica sustentada
Prazo: 28 (+/- 2) dias após o TTF
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Resposta clínica sustentada: i) sem novos contactos com serviços de saúde ou tratamentos com antibióticos para suspeita ou confirmação de ITU, ii) sem febre recorrente (≥ 38°C), e iii) sem sintomas recorrentes de ITU após a conclusão da terapia inicial e até 28 (+/- 2) dias após o TTF.
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28 (+/- 2) dias após o TTF
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Resposta microbiológica
Prazo: 7 (+/-2) dias após o TFT
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Resposta microbiológica: ausência de crescimento detetável de E. coli na urina colhida na ETC, ou seja, 7 (+/-2) dias após o TET.
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7 (+/-2) dias após o TFT
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Resposta microbiológica sustentada
Prazo: 28 (+/- 2) dias após EOT
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Resposta microbiológica sustentada: ausência de crescimento detetável de E. coli na urina colhida no segundo seguimento, 28 (+/- 2) dias após o TFT.
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28 (+/- 2) dias após EOT
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Ocorrência e gravidade de eventos adversos
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até ao teste de cura 7 (+/-2) dias após o fim do tratamento
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Ocorrência e gravidade de eventos adversos desde o início do tratamento do estudo até ao TOC; registados pelos participantes num diário de estudo, documentados nos registos médicos ou reportados no seguimento do TOC.
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Desde o início do tratamento do estudo até ao teste de cura 7 (+/-2) dias após o fim do tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Thomas Tängdén, MD, Professor, Department of Medical Sciences, Uppsala University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Doenças Urogenitais Masculinas
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- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
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- Administração de Serviços de Saúde
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- Amdinocilina
- Amdinocilina Pivoxil
- Padrão de atendimento
Outros números de identificação do estudo
- PIVOT
- 2023-503447-33-00 (Ctis)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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