Questa pagina è stata tradotta automaticamente e l'accuratezza della traduzione non è garantita. Si prega di fare riferimento al Versione inglese per un testo di partenza.

Pivmecillinam come trattamento orale di de-escalation per l'infezione febbrile delle vie urinarie da Escherichia Coli rispetto allo standard di cura (PIVOT)

8 dicembre 2025 aggiornato da: Uppsala University

Pivmecillinam come trattamento orale di scalata per l'infezione urinaria febbrile da Escherichia Coli rispetto allo standard di cura: uno studio multicentrico randomizzato controllato di non inferiorità

L'obiettivo di questo studio clinico è verificare se il trattamento orale con pivmecillinam sia efficace nel trattare le infezioni del tratto urinario febbrile in pazienti adulti. I pazienti ospedalizzati che hanno ricevuto 2-4 giorni di terapia antibiotica endovenosa per infezioni del tratto urinario febbrile e hanno risposto al trattamento verranno randomizzati a ricevere pivmecillinam o trattamento standard (altri antibiotici orali o endovenosi).

La domanda principale a cui lo studio mira a rispondere è se il follow-up orale con pivmecillinam sia efficace quanto il trattamento standard. I pazienti verranno valutati per la risposta clinica (risoluzione della febbre e dei sintomi del tratto urinario) e la risposta microbiologica (nessuna crescita di batteri nelle urine) 7 e 28 giorni dopo la fine del trattamento. Ai pazienti verrà anche chiesto informazioni sugli effetti collaterali. Alcuni partecipanti verranno anche esaminati per i cambiamenti nel microbioma intestinale e le esposizioni al farmaco nel sangue e nelle urine.

I partecipanti dovranno:

  1. Tenere un diario del paziente per registrare l'assunzione di antibiotici, la temperatura corporea, i sintomi del tratto urinario e i sospetti effetti collaterali fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento.
  2. Partecipare a interviste telefoniche 7 e 28 giorni dopo la fine del trattamento per valutare la risposta clinica.
  3. Fornire campioni di urina 7 e 28 giorni dopo la fine del trattamento per valutare la risposta microbiologica.
  4. Un sottogruppo (60 pazienti) fornirà campioni fecali in cinque momenti diversi nell'arco di tre mesi per valutare i cambiamenti indotti dall'antibiotico nel microbioma intestinale.
  5. Un sottogruppo (30 pazienti) trattato con pivmecillinam fornirà campioni di sangue e urina per determinare la farmacocinetica della mecillinam durante un intervallo di dosaggio.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Background:

Escherichia coli è il principale uropatogeno e la causa più comune di infezioni del flusso sanguigno. In ambito ospedaliero, i pazienti con IVU febbrile (fUTI) sono normalmente trattati con antibiotici per via endovenosa per 2-4 giorni fino al miglioramento clinico, seguito da trattamento orale di step-down guidato dai risultati dei test di sensibilità agli antibiotici microbiologici. Tuttavia, le opzioni di trattamento orale sono sempre più limitate a causa della resistenza emergente negli uropatogeni e della mancanza di nuovi antibiotici.

Condurremo uno studio clinico randomizzato (RCT) di non inferiorità, in aperto, in Svezia e Norvegia per valutare l'efficacia di una penicillina orale a spettro ristretto (pivmecillinam) come step-down orale per pazienti con fUTI causata da Escherichia coli. Il pivmecillinam è un antibiotico di prima linea per la cistite acuta e viene talvolta utilizzato anche per fUTI in Danimarca e Norvegia, sebbene nessuno RCT precedente abbia valutato la sua efficacia per questa indicazione. Il pivmecillinam sarà confrontato con lo standard di cura, ovvero il trattamento di step-down con altri antibiotici somministrati per via orale, come ciprofloxacina o trimetoprim-sulfametossazolo, o la continuazione del trattamento antibiotico endovenoso. La dimensione campionaria target è di 560 partecipanti, da arruolare in un periodo di tre anni.

Popolazione di pazienti:

Si applica il seguente PICO (Popolazione/Intervento/Controllo/Esito): Popolazione - Pazienti con fUTI da E. coli che ricevono trattamento antibiotico endovenoso iniziale; Intervento - Trattamento di follow-up orale con pivmecillinam; Controllo - Standard di cura; Esito - Risposta clinica (endpoint primario).

Obiettivi:

L'obiettivo primario è investigare se la risposta clinica con il trattamento di follow-up orale con pivmecillinam 400 mg quattro volte al giorno (QID) non è inferiore allo standard di cura in pazienti con fUTI da E. coli 7 (+/-2) giorni dopo la fine del trattamento (EOT).

Gli obiettivi secondari sono investigare gli effetti del trattamento su:

  1. Risposta clinica sostenuta 28 giorni dopo EOT
  2. Risposta microbiologica 7 giorni dopo EOT
  3. Risposta microbiologica sostenuta 28 giorni dopo EOT
  4. Eventi avversi fino a 7 giorni dopo EOT
  5. Alterazioni del microbioma intestinale (60 pazienti) fino a 3 mesi dopo EOT
  6. Farmacocinetica del mecillinam nel plasma e nelle urine (30 pazienti) durante un intervallo di dosaggio
  7. Costo-efficacia del pivmecillinam rispetto al trattamento standard

Endpoint primario:

L'endpoint primario è definito come risposta clinica, definita come: i) nessun nuovo contatto sanitario o trattamenti antibiotici per sospetta o provata IVU, ii) defervescenza sostenuta (< 38°C), e iii) risoluzione documentata dal paziente dei sintomi di fUTI che erano presenti e registrati nell'eCRF all'ingresso nello studio (e nessun nuovo sintomo di fUTI) al test di guarigione (TOC), che sarà eseguito 7 (+/-2) giorni dopo EOT. La valutazione della risposta clinica (endpoint primario) sarà effettuata da valutatori in cieco.

Analisi statistica:

La non inferiorità sarà definita come < 10% di risposta clinica inferiore al TOC. L'analisi primaria sarà basata su tutti i pazienti randomizzati (intention-to-treat, ITT). L'analisi per protocollo (PP) sarà eseguita come analisi supplementare, e la coerenza dei risultati ITT e PP sarà valutata. Assumendo un tasso di risposta clinica dell'80% in entrambi i bracci, un limite di non inferiorità di 10 punti percentuali, randomizzazione 1:1 e il 10% di perdite al follow-up, 280 pazienti in ciascun braccio (totale 560 pazienti randomizzati) darebbero un potere dell'80% per rilevare la non inferiorità con un alpha unilaterale=0,025.

Gruppo di intervento e controllo:

Pazienti con fUTI causata da E. coli trattati con antibiotici endovenosi adeguati per 2-4 giorni saranno randomizzati a i) trattamento di step-down orale con pivmecillinam (dose alta, 400 mg QID), o ii) standard di cura. Ai pazienti randomizzati a pivmecillinam saranno fornite compresse per una durata totale del trattamento di 7 (pazienti femmine senza fattori complicanti) o 10 giorni (tutti gli altri pazienti).

Il gruppo di controllo riceverà il trattamento standard, come determinato dal medico responsabile in accordo con le linee guida di trattamento attuali e guidato dai risultati dei test di sensibilità agli antibiotici del patogeno isolato. La durata totale del trattamento sarà di 7 a 14 giorni. In Norvegia, dove il pivmecillinam è già raccomandato per alcuni pazienti con fUTI, i partecipanti randomizzati al gruppo di controllo possono ricevere qualsiasi antibiotico considerato standard di cura eccetto il pivmecillinam. I seguenti antibiotici saranno considerati adeguati se i batteri isolati sono riportati sensibili al farmaco prescritto dal laboratorio microbiologico clinico. Antibiotici endovenosi: 1) Penicilline; ampicillina, piperacillina/tazobactam, 2) cefalosporine; cefotaxime, cefuroxime, ceftriaxone, 3) carbapenemi; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobattami; aztreonam, 5) aminoglicosidi; amikacina, gentamicina, tobramicina, 6) altri; fosfomicina. Antibiotici orali: 1) ciprofloxacina, 2) trimetoprim-sulfametossazolo, 3) amoxicillina o amoxicillina/acido clavulanico a condizione che l'E. coli isolato sia determinato sensibile secondo il breakpoint EUCAST per infezioni sistemiche, cioè MIC ≤ 8 mg/l, e venga utilizzato dosaggio alto (≥750 mg amoxicillina x 3 e ≥750 mg amoxicillina/125 mg acido clavulanico x 3, rispettivamente) e 4) tebipenem (se approvato dall'EMA).

Procedure diagnostiche e di monitoraggio:

Il TOC sarà eseguito 7 (+/- 2) giorni dopo EOT tramite intervista telefonica. Un secondo follow-up sarà eseguito 28 (+/- 2) giorni dopo EOT per valutare la risposta clinica sostenibile. Campioni di urina saranno raccolti 7 e 28 giorni dopo EOT per valutare la risposta microbiologica.

Campioni fecali per l'analisi del microbioma saranno raccolti da 30 pazienti trattati con pivmecillinam e 30 pazienti trattati con ciprofloxacina al momento della randomizzazione (prima del trattamento orale), a EOT, e 7 giorni, 28 giorni e 3 mesi dopo EOT (±2 giorni).

La farmacocinetica del mecillinam nel plasma e nelle urine sarà valutata in 30 pazienti trattati con pivmecillinam. Campioni di sangue saranno prelevati in concomitanza con la terza dose o successivamente, a 0 h (prima della dose), e 1 h, 2 h, 4 h e 6 h (dopo la dose). Il campionamento delle urine sarà effettuato entro un intervallo di dosaggio dopo ≥3 dosi durante 0-3 h e 3-6 h.

Valutazione rischio/beneficio:

Il pivmecillinam è comunemente usato e dimostrato sicuro per la cistite non complicata, e i rischi per i partecipanti allo studio sono considerati molto bassi. Se il pivmecillinam mostra non inferiorità rispetto allo standard di cura, i risultati dello studio avvantaggeranno i pazienti con fUTI così come l'assistenza sanitaria e la società in generale. Un passaggio al trattamento orale significa ricoveri più brevi e nessuna necessità di visite ripetute o cateteri endovenosi, riducendo così la sofferenza, il rischio di infezioni correlate all'assistenza sanitaria e i costi. L'uso di un antibiotico a spettro ristretto invece di antibiotici ad ampio spettro riduce i rischi di effetti collaterali e l'emergenza e diffusione di batteri resistenti. Lo studio fornirà anche una migliore comprensione del danno collaterale relativo dei farmaci in studio sul microbioma e della farmacocinetica del pivmecillinam, che informerà le future decisioni di trattamento e dosaggio.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

560

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri di inclusione:

  1. Età ≥18 anni.
  2. Diagnosi di IVU complicata, definita come i) febbre ≥ 38°C e ii) almeno uno dei seguenti: dolore al fianco o dolore pelvico, nausea o vomito, disuria, frequenza o urgenza urinaria, e dolorabilità all'angolo costovertebrale all'esame fisico.
  3. Crescita di E. coli nelle urine con sensibilità antimicrobica alla mecillinam.
  4. Trattamento antibiotico endovenoso adeguato per IVU complicata (definito di seguito) per 2 giorni a cui l'E. coli isolato è determinato sensibile.
  5. Defervescenza e stabilità emodinamica per almeno 24 ore, secondo il medico responsabile.
  6. Trattamento pianificato con uno dei seguenti antibiotici, se il paziente viene randomizzato al braccio di cura standard.
    Antibiotici endovenosi: 1) Penicilline; ampicillina, piperacillina/tazobactam, ≥2) cefalosporine; cefotaxime, cefuroxime, ceftriaxone, 3) carbapenemi; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobattami; aztreonam, 5) aminoglicosidi; amikacina, gentamicina, tobramicina, 6) altro; fosfomicina.
    Antibiotici orali: 1) ciprofloxacina, 2) trimetoprim-sulfametossazolo, 3) amoxicillina o amoxicillina/acido clavulanico a condizione che l'E. coli isolato sia determinato sensibile secondo il punto di interruzione EUCAST per infezioni sistemiche, cioè MIC ≤ 8 mg/l, e venga utilizzato un dosaggio elevato (≥750 mg di amoxicillina x 3 e ≥750 mg di amoxicillina/125 mg di acido clavulanico x 3, rispettivamente) e 4) tebipenem (se approvato dall'EMA).
  7. Consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

  1. Trattamento antibiotico endovenoso adeguato per > 4 giorni prima della randomizzazione o altro trattamento antibiotico orale adeguato (microbiologicamente attivo) per lo stesso episodio di IVU complicata prima dell'arruolamento.
  2. Crescita di altre specie batteriche diverse da E. coli, o funghi, nelle urine.
  3. Controindicazione per la pivmecillinam (es. allergia).
  4. Sospetto clinico di prostatite batterica.
  5. Ascesso renale.
  6. Trapianto di rene.
  7. Disordine mielosoppressivo con conta dei neutrofili < 0,5 x 10(9)/L alla randomizzazione.
  8. Trattamento antibiotico pianificato per IVU complicata > 14 giorni.
  9. Probabile prescrizione di profilassi antibiotica dopo il trattamento.
  10. Altro trattamento antibiotico endovenoso o orale; in corso o pianificato durante il periodo di follow-up (cioè fino a 28 giorni dopo EOT per IVU complicata).
  11. Insufficienza renale grave (eGFR < 20 mL/min) alla randomizzazione.
  12. Obesità patologica (BMI > 40 kg/m2).
  13. Gravidanza o allattamento.
  14. Improbabile seguire le istruzioni o il protocollo di studio.
  15. Precedente partecipazione allo studio.
  16. Se si acconsente all'analisi del microbioma: i) controindicazione per la ciprofloxacina (es. allergia), ii) improbabile capacità di fornire campioni fecali secondo il protocollo, iii) trattamento con antibiotici nei 3 mesi precedenti l'attuale episodio di IVU complicata, iv) malattia intestinale cronica o precedente intervento chirurgico nel tratto gastrointestinale.
  17. Se si acconsente all'analisi farmacocinetica: difficoltà previste nel fornire campioni di sangue e urina secondo il protocollo.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Separare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Standard di cura
Il gruppo di controllo riceverà il trattamento standard di cura a discrezione del medico responsabile e secondo le linee guida di trattamento esistenti.
Droga: Standard di Cura (Scelta dello Sperimentatore)
Il gruppo di controllo riceverà il trattamento antibiotico standard a discrezione del medico responsabile e secondo le linee guida terapeutiche esistenti, con una durata totale del trattamento da 7 a 14 giorni. I seguenti antibiotici saranno considerati adeguati. Antibiotici endovenosi: 1) Penicilline; ampicillina, piperacillina/tazobactam, 2) cefalosporine; cefotaxime, cefuroxime, ceftriaxone, 3) carbapenemi; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobattami; aztreonam, 5) aminoglicosidi; amikacina, gentamicina, tobramicina, 6) altri; fosfomicina. Antibiotici orali: 1) ciprofloxacina, 2) trimetoprim-sulfametossazolo, 3) amoxicillina o amoxicillina/acido clavulanico a condizione che l'E. coli isolato sia determinato suscettibile secondo il punto di interruzione EUCAST per infezioni sistemiche, cioè MIC ≤ 8 mg/l, e venga utilizzato un dosaggio elevato (≥750 mg di amoxicillina x 3 e ≥750 mg di amoxicillina/125 mg di acido clavulanico x 3, rispettivamente) e 4) tebipenem (se approvato dall'EMA).
Sperimentale: Pivmecillinam
Pivmecillinam (dose elevata, 400 mg quattro volte al giorno).
Droga: Pivmecillinam
I pazienti randomizzati al pivmecillinam riceveranno compresse da 400 mg per 3-8 giorni di trattamento, da assumere quattro volte al giorno, con una durata totale del trattamento di 7 o 10 giorni (inclusi i primi 2-4 giorni di trattamento endovenoso). La durata più breve del trattamento di 7 giorni sarà utilizzata per le pazienti di sesso femminile senza fattori complicanti (anomalie urologiche strutturali o funzionali, cateterizzazione delle vie urinarie e diabete mellito). La durata più lunga del trattamento di 10 giorni sarà utilizzata per tutti gli altri pazienti.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta clinica (endpoint primario).
Lasso di tempo: 7 (+/-2) giorni dopo EOT

Risposta clinica: i) nessun nuovo contatto sanitario o trattamento antibiotico per sospetta o comprovata IVU, ii) defervescenza mantenuta (< 38°C), e iii) risoluzione documentata dal paziente dei sintomi di IVUc che erano presenti e registrati nell'eCRF all'ingresso nello studio (e nessun nuovo sintomo di IVUc) al test di guarigione (TOC), che verrà effettuato 7 (+/-2) giorni dopo la fine del trattamento (EOT).

La valutazione della risposta clinica (endpoint primario) sarà eseguita da valutatori in cieco.
7 (+/-2) giorni dopo EOT

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta clinica sostenuta
Lasso di tempo: 28 (+/- 2) giorni dopo EOT
Risposta clinica sostenuta: i) nessun nuovo contatto con il sistema sanitario o trattamenti antibiotici per sospetta o confermata IVU, ii) nessuna ricomparsa di febbre (≥ 38°C), e iii) nessuna ricomparsa dei sintomi di IVU dopo il completamento della terapia iniziale e fino a 28 (+/- 2) giorni dopo il termine del trattamento.
28 (+/- 2) giorni dopo EOT
Risposta microbiologica
Lasso di tempo: 7 (+/-2) giorni dopo EOT
Risposta microbiologica: nessuna crescita rilevabile di E. coli nelle urine campionate al TOC, ovvero 7 (+/-2) giorni dopo l'EOT.
7 (+/-2) giorni dopo EOT
Risposta microbiologica sostenuta
Lasso di tempo: 28 (+/- 2) giorni dopo EOT
Risposta microbiologica sostenuta: nessuna crescita rilevabile di E. coli nelle urine campionate al secondo follow-up a 28 (+/- 2) giorni dopo EOT.
28 (+/- 2) giorni dopo EOT
Occorrenza e gravità degli eventi avversi
Lasso di tempo: Dall'inizio del trattamento dello studio fino al test di guarigione 7 (+/-2) giorni dopo la fine del trattamento
Occorrenza e gravità degli eventi avversi dall'inizio del trattamento dello studio fino alla TOC; registrati dai partecipanti in un diario di studio, documentati nelle cartelle cliniche o segnalati al follow-up della TOC.
Dall'inizio del trattamento dello studio fino al test di guarigione 7 (+/-2) giorni dopo la fine del trattamento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Uppsala University

Collaboratori

The Swedish Research Council
Uppsala Clinical Research Center, Sweden

Investigatori

  • Investigatore principale: Thomas Tängdén, MD, Professor, Department of Medical Sciences, Uppsala University

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

1 dicembre 2025

Completamento primario (Stimato)

1 marzo 2029

Completamento dello studio (Stimato)

1 marzo 2029

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

14 novembre 2025

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 novembre 2025

Primo Inserito (Stimato)

19 novembre 2025

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

17 dicembre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

8 dicembre 2025

Ultimo verificato

1 novembre 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PIVOT
  • 2023-503447-33-00 (Ctis)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Standard di Cura (Scelta dello Sperimentatore)

Cerca prove simili

Sponsor e collaboratori

Condizioni mediche

Interventi farmacologici

CROs by country

CROs in Portugal

Condizioni

Malattie rare

Interventi farmacologici

Supplementi dietetici

Sponsor / Collaboratori

Sedi

Sottoscrivi