Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Пивмециллин в качестве пероральной ступенчатой терапии при фебрильной инфекции мочевыводящих путей, вызванной Escherichia Coli, в сравнении со стандартной терапией (PIVOT)

8 декабря 2025 г. обновлено: Uppsala University

Пивмециллин в качестве пероральной ступенчатой терапии при фебрильной инфекции мочевыводящих путей, вызванной Escherichia Coli, в сравнении со стандартной терапией: рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование не меньшей эффективности

Цель этого клинического исследования - выяснить, эффективно ли пероральное лечение пивмециллинамом для лечения фебрильных инфекций мочевыводящих путей у взрослых пациентов. Госпитализированные пациенты, которые получали 2-4 дня внутривенной антибактериальной терапии по поводу фебрильных инфекций мочевыводящих путей и ответили на лечение, будут рандомизированы для получения либо пивмециллинама, либо стандартного лечения (другие пероральные или внутривенные антибиотики).

Основной вопрос, на который направлено исследование, - является ли пероральное продолжение лечения пивмециллинамом таким же эффективным, как стандартное лечение. Пациенты будут оцениваться по клиническому ответу (исчезновение лихорадки и симптомов инфекции мочевыводящих путей) и микробиологическому ответу (отсутствие роста бактерий в моче) через 7 и 28 дней после окончания лечения. Пациентов также спросят о побочных эффектах. Некоторые из участников также будут обследованы на предмет изменений в микробиоме кишечника и концентраций препарата в крови и моче.

Участники будут:

  1. Вести дневник пациента для записи приема антибиотиков, температуры тела, симптомов со стороны мочевыводящих путей и предполагаемых побочных эффектов до 7 дней после окончания лечения.
  2. Участвовать в телефонных интервью через 7 и 28 дней после окончания лечения для оценки клинического ответа.
  3. Предоставлять образцы мочи через 7 и 28 дней после окончания лечения для оценки микробиологического ответа.
  4. Подгруппа (60 пациентов) будет предоставлять образцы кала в пять моментов времени в течение трех месяцев для оценки вызванных антибиотиком изменений в микробиоме кишечника.
  5. Подгруппа (30 пациентов), получающая лечение пивмециллинамом, будет предоставлять образцы крови и мочи для определения фармакокинетики мециллинама в течение одного интервала дозирования.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Предпосылки:

Escherichia coli является преобладающим уропатогеном и наиболее частой причиной инфекций кровотока. В условиях стационара пациенты с фебрильной ИМП (фИМП) обычно получают внутривенные антибиотики в течение 2-4 дней до клинического улучшения, после чего переходят на пероральную терапию под контролем результатов микробиологического тестирования чувствительности к антибиотикам. Однако возможности перорального лечения всё более ограничены из-за растущей резистентности уропатогенов и отсутствия новых антибиотиков.

Мы проведем не меньшую по эффективности, открытую, рандомизированную клиническую пробу (РКП) в Швеции и Норвегии для оценки эффективности перорального пенициллина узкого спектра (пивмециллинам) в качестве пероральной ступенчатой терапии для пациентов с фИМП, вызванной Escherichia coli. Пивмециллинам является антибиотиком первой линии при остром цистите и иногда используется также при фИМП в Дании и Норвегии, хотя ранее ни одна РКП не оценивала его эффективность для этого показания. Пивмециллинам будет сравниваться со стандартной терапией, то есть ступенчатым лечением другими пероральными антибиотиками, такими как ципрофлоксацин или триметоприм-сульфаметоксазол, или продолженной внутривенной антибиотикотерапией. Целевой размер выборки составляет 560 участников, которые будут включены в течение трехлетнего периода.

Популяция пациентов:

Применяется следующая PICO (Популяция/Вмешательство/Контроль/Исход): Популяция - Пациенты с фИМП, вызванной E. coli, получающие начальную внутривенную антибиотикотерапию; Вмешательство - Пероральная последующая терапия пивмециллинамом; Контроль - Стандартная терапия; Исход - Клинический ответ (первичная конечная точка).

Цели:

Основная цель - исследовать, является ли клинический ответ при пероральной последующей терапии пивмециллинамом 400 мг четыре раза в день (QID) не меньшим по эффективности по сравнению со стандартной терапией у пациентов с фИМП, вызванной E. coli, через 7 (+/-2) дней после окончания лечения (EOT).

Вторичные цели - исследовать эффекты лечения на:

  1. Устойчивый клинический ответ через 28 дней после EOT
  2. Микробиологический ответ через 7 дней после EOT
  3. Устойчивый микробиологический ответ через 28 дней после EOT
  4. Нежелательные явления до 7 дней после EOT
  5. Нарушения кишечного микробиома (60 пациентов) до 3 месяцев после EOT
  6. Фармакокинетику мециллинама в плазме и моче (30 пациентов) в течение одного интервала дозирования
  7. Экономическую эффективность пивмециллинама по сравнению со стандартным лечением

Первичная конечная точка:

Первичная конечная точка определяется как клинический ответ, определяемый как: i) отсутствие новых обращений за медицинской помощью или антибиотикотерапии по поводу подозреваемой или подтвержденной ИМП, ii) устойчивая нормализация температуры (< 38°C), и iii) задокументированное пациентом разрешение симптомов фИМП, которые присутствовали и были зафиксированы в eCRF при включении в исследование (и отсутствие новых симптомов фИМП) при тесте излечения (TOC), который будет проводиться через 7 (+/-2) дней после EOT. Оценка клинического ответа (первичная конечная точка) будет выполняться ослепленными оценщиками.

Статистический анализ:

Не меньшая эффективность будет определяться как < 10% более низкий клинический ответ при TOC. Первичный анализ будет основан на всех рандомизированных пациентах (интенция-лечить, ITT). Анализ по протоколу (PP) будет выполнен в качестве дополнительного анализа, и будет оцениваться согласованность результатов ITT и PP. Предполагая 80% уровень клинического ответа в обеих группах, предел не меньшей эффективности в 10%-ных пунктов, рандомизацию 1:1 и 10% потерь для последующего наблюдения, 280 пациентов в каждой группе (всего 560 рандомизированных пациентов) дадут 80% мощность для обнаружения не меньшей эффективности при одностороннем альфа=0,025.

Группа вмешательства и контрольная группа:

Пациенты с фИМП, вызванной E. coli, получавшие адекватную внутривенную антибиотикотерапию в течение 2-4 дней, будут рандомизированы в i) группу ступенчатой пероральной терапии пивмециллинамом (высокая доза, 400 мг QID), или ii) группу стандартной терапии. Пациентам, рандомизированным в группу пивмециллинама, будут предоставлены таблетки для общей продолжительности лечения 7 (женщины без осложняющих факторов) или 10 дней (все остальные пациенты).

Контрольная группа будет получать стандартное лечение, определяемое ответственным врачом в соответствии с текущими рекомендациями по лечению и под контролем результатов тестирования чувствительности к антибиотикам выделенного патогена. Общая продолжительность лечения составит от 7 до 14 дней. В Норвегии, где пивмециллинам уже рекомендуется для некоторых пациентов с фИМП, участникам, рандомизированным в контрольную группу, могут быть назначены любые антибиотики, считающиеся стандартной терапией, кроме пивмециллинама. Следующие антибиотики будут считаться адекватными, если выделенные бактерии зарегистрированы как чувствительные к назначенному препарату клинической микробиологической лабораторией. Внутривенные антибиотики: 1) Пенициллины; ампициллин, пиперациллин/тазобактам, 2) цефалоспорины; цефотаксим, цефуроксим, цефтриаксон, 3) карбапенемы; эртапенем, имипенем, меропенем, 4) монобактамы; азтреонам, 5) аминогликозиды; амикацин, гентамицин, тобрамицин, 6) другие; фосфомицин. Пероральные антибиотики: 1) ципрофлоксацин, 2) триметоприм-сульфаметоксазол, 3) амоксициллин или амоксициллин/клавулановая кислота при условии, что выделенная E. coli определена как чувствительная согласно точке отсечки EUCAST для системных инфекций, т.е. МПК ≤ 8 мг/л, и используется высокая дозировка (≥750 мг амоксициллина x 3 и ≥750 мг амоксициллина/125 мг клавулановой кислоты x 3 соответственно) и 4) тебипенем (если одобрен EMA).

Диагностические и мониторинговые процедуры:

TOC будет проводиться через 7 (+/- 2) дней после EOT путем телефонного интервью. Второе последующее наблюдение будет проведено через 28 (+/- 2) дней после EOT для оценки устойчивого клинического ответа. Образцы мочи будут собираться через 7 и 28 дней после EOT для оценки микробиологического ответа.

Образцы кала для анализа микробиома будут собраны у 30 пациентов, получавших пивмециллинам, и 30 пациентов, получавших ципрофлоксацин, во время рандомизации (до перорального лечения), при EOT, а также через 7 дней, 28 дней и 3 месяца после EOT (±2 дня).

Фармакокинетика мециллинама в плазме и моче будет оценена у 30 пациентов, получавших пивмециллинам. Забор образцов крови будет проводиться в связи с третьей дозой или позже, в 0 ч (перед дозой), и через 1 ч, 2 ч, 4 ч и 6 ч (после дозы). Забор мочи будет выполняться в течение одного интервала дозирования после ≥3 доз в течение 0-3 ч и 3-6 ч.

Оценка риска/пользы:

Пивмециллинам широко используется и доказал свою безопасность при неосложненном цистите, и риски для участников исследования считаются очень низкими. Если пивмециллинам покажет не меньшую эффективность по сравнению со стандартной терапией, результаты исследования принесут пользу пациентам с фИМП, а также здравоохранению и обществу в целом. Переход на пероральное лечение означает более короткую госпитализацию и отсутствие необходимости в повторных визитах или внутривенных катетерах, тем самым уменьшая страдания, риск внутрибольничных инфекций и затраты. Использование антибиотика узкого спектра вместо антибиотиков широкого спектра снижает риски побочных эффектов, а также возникновения и распространения резистентных бактерий. Исследование также позволит лучше понять относительный побочный ущерб изучаемых препаратов для микробиома и фармакокинетику пивмециллинама, что будет информировать будущие решения по лечению и дозированию.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

560

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Thomas Tängdén, MD, Professor
  • Номер телефона: +46 708 370323
  • Электронная почта: thomas.tangden@medsci.uu.se

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Lisa Faxén, MD, PhD student
  • Номер телефона: +46 768 721806
  • Электронная почта: lisa.faxen@medsci.uu.se

Места учебы

  • Норвегия
      • Haukeland, Норвегия
        • Еще не набирают
        • Haukeland University Hospital
        • Контакт:
      • Oslo, Норвегия
        • Еще не набирают
        • Oslo University Hospital
        • Контакт:
          • Kristian Tonby, MD, Associate professor
          • Электронная почта: kritonby@ous-hf.no
  • Швеция
      • Borås, Швеция
        • Еще не набирают
        • Södra Älvsborg Hospital
        • Контакт:
      • Eskilstuna, Швеция
      • Gothenburg, Швеция
      • Karlskrona, Швеция
      • Lund, Швеция
        • Еще не набирают
        • Skane University Hospital
        • Контакт:
      • Stockholm, Швеция
        • Еще не набирают
        • Karolinska University Hospital
        • Контакт:
      • Sundsvall, Швеция
        • Еще не набирают
        • Sundsvall Hospital
        • Контакт:
      • Umeå, Швеция
      • Uppsala, Швеция
        • Рекрутинг
        • Uppsala University Hospital
        • Контакт:
          • Thomas Tängdén, MD, Professor
          • Номер телефона: + 46 708370323
          • Электронная почта: thomas.tangden@medsci.uu.se
        • Контакт:
          • Lisa Faxén, MD, PhD student
          • Номер телефона: +46 768 72 18 06
          • Электронная почта: lisa.faxen@medsci.uu.se
      • Vaxjo, Швеция
        • Еще не набирают
        • Central Hospital Växjö
        • Контакт:
      • Örebro, Швеция

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст ≥18 лет.
  2. Диагноз осложненной инфекции мочевыводящих путей (ИМП), определяемый как i) лихорадка ≥38°C и ii) хотя бы один из следующих симптомов: боль в боку или тазовая боль, тошнота или рвота, дизурия, учащенное мочеиспускание или императивные позывы, болезненность при пальпации в реберно-позвоночном углу при физикальном обследовании.
  3. Рост E. coli в моче с чувствительностью к мециллинаму по данным антимикробной чувствительности.
  4. Адекватная внутривенная антибактериальная терапия осложненной ИМП (определено ниже) в течение 2 дней, к которой выделенная E. coli определена как чувствительная.
  5. Снижение температуры и гемодинамическая стабильность в течение至少 24 часов по оценке ответственного врача.
  6. Планируемое лечение одним из следующих антибиотиков, если пациент будет рандомизирован в группу стандартной терапии. Внутривенные антибиотики: 1) Пенициллины: ампициллин, пиперациллин/тазобактам, ≥2) цефалоспорины: цефотаксим, цефуроксим, цефтриаксон, 3) карбапенемы: эртапенем, имипенем, меропенем, 4) монобактамы: азтреонам, 5) аминогликозиды: амикацин, гентамицин, тобрамицин, 6) другие: фосфомицин. Пероральные антибиотики: 1) ципрофлоксацин, 2) триметоприм-сульфаметоксазол, 3) амоксициллин или амоксициллин/клавулановая кислота при условии, что выделенная E. coli определена как чувствительная согласно точке отсечки EUCAST для системных инфекций, т.е. МПК ≤8 мг/л, и используется высокая дозировка (≥750 мг амоксициллина × 3 и ≥750 мг амоксициллина/125 мг клавулановой кислоты × 3 соответственно) и 4) тебипенем (если одобрен EMA).
  7. Подписанное информированное согласие.

Критерии исключения:

  1. Адекватная внутривенная антибактериальная терапия >4 дней до рандомизации или другая адекватная (микробиологически активная) пероральная антибактериальная терапия по поводу того же эпизода осложненной ИМП до включения в исследование.
  2. Рост других видов бактерий, кроме E. coli, или грибов в моче.
  3. Противопоказания к приему пивмециллинама (например, аллергия).
  4. Клиническое подозрение на бактериальный простатит.
  5. Почечный абсцесс.
  6. Трансплантация почки.
  7. Миелосупрессивное расстройство с количеством нейтрофилов <0,5×10⁹/л на момент рандомизации.
  8. Планируемая продолжительность антибактериальной терапии по поводу осложненной ИМП >14 дней.
  9. Вероятное назначение антибиотикопрофилактики после лечения.
  10. Другая внутривенная или пероральная антибактериальная терапия; проводимая или планируемая в течение периода наблюдения (т.е. до 28 дней после окончания лечения по поводу осложненной ИМП).
  11. Тяжелое нарушение функции почек (рСКФ <20 мл/мин) на момент рандомизации.
  12. Морбидное ожирение (ИМТ >40 кг/м²).
  13. Беременность или грудное вскармливание.
  14. Маловероятное соблюдение инструкций или протокола исследования.
  15. Предыдущее участие в исследовании.
  16. Если согласие на анализ микробиома: i) противопоказания к приему ципрофлоксацина (например, аллергия), ii) маловероятная возможность предоставления образцов кала согласно протоколу, iii) лечение антибиотиками в течение последних 3 месяцев до текущего эпизода осложненной ИМП, iv) хроническое заболевание кишечника или предыдущие операции на желудочно-кишечном тракте.
  17. Если согласие на фармакокинетический анализ: ожидаемые трудности в предоставлении образцов крови и мочи согласно протоколу.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Одинокий

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Стандарт медицинской помощи
Контрольная группа будет получать стандартное лечение по усмотрению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями по лечению.
Лекарство: Стандарт лечения (выбор исследователя)
Контрольная группа будет получать стандартную антибактериальную терапию по усмотрению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями по лечению, с общей продолжительностью лечения от 7 до 14 дней. Следующие антибиотики будут считаться адекватными. Парентеральные антибиотики: 1) Пенициллины; ампициллин, пиперациллин/тазобактам, 2) цефалоспорины; цефотаксим, цефуроксим, цефтриаксон, 3) карбапенемы; эртапенем, имипенем, меропенем, 4) монобактамы; азтреонам, 5) аминогликозиды; амикацин, гентамицин, тобрамицин, 6) другие; фосфомицин. Пероральные антибиотики: 1) ципрофлоксацин, 2) триметоприм-сульфаметоксазол, 3) амоксициллин или амоксициллин/клавулановая кислота при условии, что выделенная E. coli определена как чувствительная согласно точке отсечки EUCAST для системных инфекций, т.е. МПК ≤ 8 мг/л, и используется высокая дозировка (≥750 мг амоксициллина × 3 и ≥750 мг амоксициллина/125 мг клавулановой кислоты × 3 соответственно) и 4) тебипенем (если одобрен EMA).
Экспериментальный: Пивмециллин
Пивмециллин (высокая доза, 400 мг четыре раза в день).
Лекарство: Пивмециллинам
Пациенты, рандомизированные для получения пивмециллина, получат таблетки по 400 мг для лечения продолжительностью от 3 до 8 дней, которые следует принимать четыре раза в день, что приведет к общей продолжительности лечения 7 или 10 дней (включая начальные 2-4 дня внутривенного лечения). Более короткая продолжительность лечения в 7 дней будет применяться для пациентов женского пола без осложняющих факторов (структурных или функциональных урологических аномалий, катетеризации мочевыводящих путей и сахарного диабета). Более длительная продолжительность лечения в 10 дней будет применяться для всех остальных пациентов.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Клинический ответ (первичная конечная точка).
Временное ограничение: 7 (+/-2) дня после окончания лечения

Клинический ответ: i) отсутствие новых обращений за медицинской помощью или курсов антибиотикотерапии по поводу предполагаемой или подтвержденной ИМП, ii) стойкая нормализация температуры тела (< 38°C), iii) документированное пациентом исчезновение симптомов осложненной ИМП, которые присутствовали и были зафиксированы в eCRF при включении в исследование (и отсутствие новых симптомов осложненной ИМП) на момент теста излечения (TOC), который будет проведен через 7 (+/-2) дней после окончания лечения (EOT).

Оценка клинического ответа (первичная конечная точка) будет проводиться ослепленными оценщиками.
7 (+/-2) дня после окончания лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Устойчивый клинический ответ
Временное ограничение: 28 (+/- 2) дня после окончания терапии
Устойчивый клинический ответ: i) отсутствие новых обращений за медицинской помощью или назначений антибиотиков по поводу подозреваемой или подтверждённой ИМП, ii) отсутствие рецидивирующей лихорадки (≥ 38°C) и iii) отсутствие рецидивирующих симптомов ИМП после завершения первоначальной терапии и до 28 (+/- 2) дней после окончания лечения.
28 (+/- 2) дня после окончания терапии
Микробиологический ответ
Временное ограничение: 7 (+/-2) дня после окончания лечения
Микробиологический ответ: отсутствие обнаруживаемого роста E. coli в моче, взятой на момент TOC, т.е., 7 (+/-2) дней после EOT.
7 (+/-2) дня после окончания лечения
Устойчивый микробиологический ответ
Временное ограничение: 28 (+/- 2) дня после окончания лечения
Устойчивый микробиологический ответ: отсутствие обнаруживаемого роста E. coli в моче, взятой при втором контрольном визите через 28 (+/- 2) дня после окончания лечения.
28 (+/- 2) дня после окончания лечения
Частота возникновения и степень тяжести нежелательных явлений
Временное ограничение: С начала лечения по протоколу исследования до теста на излечение через 7 (+/-2) дней после окончания терапии
Частота возникновения и тяжесть нежелательных явлений с начала исследования до визита окончания терапии; регистрируются участниками в дневнике исследования, документируются в медицинской документации или сообщаются на контрольном визите после окончания терапии.
С начала лечения по протоколу исследования до теста на излечение через 7 (+/-2) дней после окончания терапии

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Uppsala University

Соавторы

The Swedish Research Council
Uppsala Clinical Research Center, Sweden

Следователи

  • Главный следователь: Thomas Tängdén, MD, Professor, Department of Medical Sciences, Uppsala University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 декабря 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 марта 2029 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 марта 2029 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

14 ноября 2025 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

14 ноября 2025 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

19 ноября 2025 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

17 декабря 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 декабря 2025 г.

Последняя проверка

1 ноября 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • PIVOT
  • 2023-503447-33-00 (Ктис)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться