Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Pivmecilinam jako perorální postupná léčba febrilní infekce močových cest způsobené Escherichia coli ve srovnání se standardní péčí (PIVOT)

8. prosince 2025 aktualizováno: Uppsala University

Pivmecilinam jako perorální postupná léčba febrilní infekce močových cest vyvolané Escherichia coli versus standardní péče: Randomizovaná kontrolovaná multicentrická studie nehorší účinnosti

Cílem této klinické studie je zjistit, zda je perorální léčba pivmekcilinamem účinná při léčbě febrilních infekcí močových cest u dospělých pacientů. Pacienti hospitalizovaní, kteří dostávali 2-4 dny intravenózní antibiotické terapie pro febrilní infekce močových cest a na léčbu reagovali, budou randomizováni buď na pivmekcilinam, nebo na standardní léčbu (jiná perorální nebo intravenózní antibiotika).

Hlavní otázkou, na kterou studie hledá odpověď, je, zda je perorální následná léčba pivmekcilinamem stejně účinná jako standardní léčba. Pacienti budou hodnoceni z hlediska klinické odpovědi (vymizení horečky a příznaků močových cest) a mikrobiologické odpovědi (nepřítomnost růstu bakterií v moči) 7 a 28 dnů po ukončení léčby. Pacienti budou také dotázáni na vedlejší účinky. Někteří účastníci budou také vyšetřeni na změny ve střevním mikrobiomu a expozici léčivu v krvi a moči.

Účastníci budou:

  1. Vedli pacientský deník pro zaznamenávání příjmu antibiotik, tělesné teploty, příznaků močových cest a podezření na vedlejší účinky až do 7 dnů po ukončení léčby.
  2. Účastnili se telefonických rozhovorů 7 a 28 dnů po ukončení léčby za účelem posouzení klinické odpovědi.
  3. Poskytovali vzorky moči 7 a 28 dnů po ukončení léčby pro vyhodnocení mikrobiologické odpovědi.
  4. Podskupina (60 pacientů) poskytne vzorky stolice v pěti časových bodech během tří měsíců pro posouzení změn ve střevním mikrobiomu vyvolaných antibiotiky.
  5. Podskupina (30 pacientů) léčená pivmekcilinamem poskytne vzorky krve a moči pro stanovení farmakokinetiky mekcilinamu během jednoho dávkovacího intervalu.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Pozadí:

Escherichia coli je převažující uropatogen a nejčastější příčina infekcí krevního řečiště. V nemocničním prostředí jsou pacienti s febrilní infekcí močových cest (fUTI) obvykle léčeni intravenózními antibiotiky po dobu 2-4 dnů do klinického zlepšení, následováno perorálním postupným snižováním léčby vedeným výsledky mikrobiologického testování citlivosti na antibiotika. Nicméně možnosti perorální léčby jsou stále více omezené kvůli vznikající rezistenci u uropatogenů a nedostatku nových antibiotik.

Provedeme klinickou studii (RCT) s nerovnocenností, otevřenou a randomizovanou ve Švédsku a Norsku, abychom vyhodnotili účinnost perorálního penicilinu s úzkým spektrem (pivmecilinam) jako perorálního postupného snížení pro pacienty s fUTI způsobenou Escherichia coli. Pivmecilinam je antibiotikum první volby pro akutní cystitidu a někdy se používá také pro fUTI v Dánsku a Norsku, ačkoli žádná předchozí RCT nevyhodnotila jeho účinnost pro tuto indikaci. Pivmecilinam bude porovnán se standardní péčí, tj. postupným snižováním léčby s jinými perorálně podávanými antibiotiky, jako je ciprofloxacin nebo trimethoprim-sulfamethoxazol, nebo pokračující intravenózní antibiotickou léčbou. Cílová velikost vzorku je 560 účastníků, kteří budou zařazeni během tříletého období.

Populace pacientů:

Platí následující PICO (Populace/Intervence/Kontrola/Výsledek): Populace - Pacienti s E. coli fUTI přijímající počáteční intravenózní antibiotickou léčbu; Intervence - Perorální následná léčba pivmecilinamem; Kontrola - Standardní péče; Výsledek - Klinická odpověď (primární endpoint).

Cíle:

Primárním cílem je vyšetřit, zda je klinická odpověď při perorální následné léčbě pivmecilinamem 400 mg čtyřikrát denně (QID) nehorší než standardní péče u pacientů s E. coli fUTI 7 (+/-2) dnů po ukončení léčby (EOT).

Sekundární cíle jsou vyšetřit účinky léčby na:

  1. Setrvalá klinická odpověď 28 dnů po EOT
  2. Mikrobiologická odpověď 7 dnů po EOT
  3. Setrvalá mikrobiologická odpověď 28 dnů po EOT
  4. Nežádoucí účinky až do 7 dnů po EOT
  5. Poruchy střevního mikrobiomu (60 pacientů) až do 3 měsíců po EOT
  6. Farmakokinetika mecilinamu v plazmě a moči (30 pacientů) během jednoho dávkovacího intervalu
  7. Nákladová efektivita pivmecilinamu ve srovnání se standardní léčbou

Primární endpoint:

Primární endpoint je definován jako klinická odpověď, definovaná jako: i) žádné nové kontakty se zdravotní péčí nebo antibiotické léčby pro podezření nebo prokázanou UTI, ii) setrvalá defervescence (< 38°C), a iii) pacientem dokumentované vymizení příznaků fUTI, které byly přítomny a zaznamenány v eCRF při vstupu do studie (a žádné nové příznaky fUTI) při testu vyléčení (TOC), který bude proveden 7 (+/-2) dnů po EOT. Hodnocení klinické odpovědi (primární endpoint) bude provedeno zaslepenými hodnotiteli.

Statistická analýza:

Nerovnocennost bude definována jako < 10% nižší klinická odpověď při TOC. Primární analýza bude založena na všech randomizovaných pacientech (záměr k léčbě, ITT). Analýza podle protokolu (PP) bude provedena jako doplňková analýza a bude vyhodnocena konzistence výsledků ITT a PP. Za předpokladu 80% míry klinické odpovědi v obou ramenech, limitu nerovnocennosti 10 % bodů, randomizace 1:1 a 10% ztráty na sledování, by 280 pacientů v každém rameni (celkem 560 randomizovaných pacientů) poskytlo 80% sílu k detekci nerovnocennosti při jednostranném alpha=0,025.

Intervenční a kontrolní skupina:

Pacienti s fUTI způsobenou E. coli léčení adekvátními intravenózními antibiotiky po dobu 2-4 dnů budou randomizováni do i) perorálního postupného snížení léčby pivmecilinamem (vysoká dávka, 400 mg QID), nebo ii) standardní péče. Pacientům randomizovaným na pivmecilinam budou poskytnuty tablety pro celkovou dobu léčby 7 (ženské pacientky bez komplikujících faktorů) nebo 10 dnů (všichni ostatní pacienti).

Kontrolní skupina obdrží standardní léčbu, jak určí odpovědný lékař v souladu s aktuálními léčebnými pokyny a vedenou výsledky testování antibiotické citlivosti izolovaného patogenu. Celková doba léčby bude 7 až 14 dnů. V Norsku, kde je pivmecilinam již doporučován pro některé pacienty s fUTI, účastníkům randomizovaným do kontrolní skupiny může být předepsáno jakékoli antibiotikum považované za standardní péči kromě pivmecilinamu. Následující antibiotika budou považována za adekvátní, pokud jsou izolované bakterie hlášeny citlivé na předepsaný lék klinickou mikrobiologickou laboratoří. Intravenózní antibiotika: 1) Peniciliny; ampicilin, piperacilin/tazobaktam, 2) cefalosporiny; cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon, 3) karbapenemy; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobaktamy; aztreonam, 5) aminoglykosidy; amikacin, gentamicin, tobramycin, 6) jiná; fosfomycin. Perorální antibiotika: 1) ciprofloxacin, 2) trimethoprim-sulfamethoxazol, 3) amoxicilin nebo amoxicilin/klavulanová kyselina za předpokladu, že izolovaná E. coli je stanovena jako citlivá podle breakpointu EUCAST pro systémové infekce, tj. MIC ≤ 8 mg/l, a je použito vysoké dávkování (≥750 mg amoxicilinu x 3 a ≥750 mg amoxicilinu/125 mg klavulanové kyseliny x 3, respektive) a 4) tebipenem (pokud schválen EMA).

Diagnostické a monitorovací postupy:

TOC bude proveden 7 (+/- 2) dnů po EOT telefonickým rozhovorem. Druhé sledování bude provedeno 28 (+/- 2) dnů po EOT k posouzení udržitelné klinické odpovědi. Vzorky moči budou odebrány 7 a 28 dnů po EOT k vyhodnocení mikrobiologické odpovědi.

Vzorky stolice pro analýzu mikrobiomu budou odebrány od 30 pacientů léčených pivmecilinamem a 30 pacientů léčených ciprofloxacinem v době randomizace (před perorální léčbou), při EOT a 7 dnů, 28 dnů a 3 měsíce po EOT (±2 dny).

Farmakokinetika mecilinamu v plazmě a moči bude hodnocena u 30 pacientů léčených pivmecilinamem. Odběry krve budou provedeny v souvislosti s třetí dávkou nebo později, v 0 h (před dávkou) a 1 h, 2 h, 4 h a 6 h (po dávce). Odběr moči bude proveden během jednoho dávkovacího intervalu po ≥3 dávkách během 0-3 h a 3-6 h.

Posouzení rizika/přínosu:

Pivmecilinam je běžně používán a prokázán jako bezpečný pro nekomplikovanou cystitidu a rizika pro účastníky studie jsou považována za velmi nízká. Pokud pivmecilinam prokáže nerovnocennost se standardní péčí, výsledky studie budou prospěšné pro pacienty s fUTI i pro zdravotní péči a společnost jako celek. Přechod na perorální léčbu znamená kratší hospitalizaci a nepotřebu opakovaných návštěv nebo intravenózních katétrů, čímž se snižuje utrpení, riziko infekcí spojených se zdravotní péčí a náklady. Použití antibiotika s úzkým spektrem namísto širokospektrých antibiotik snižuje rizika vedlejších účinků a vzniku a šíření rezistentních bakterií. Studie také poskytne lepší pochopení relativního kolaterálního poškození studovaných léků na mikrobiom a farmakokinetiky pivmecilinamu, což bude informovat budoucí léčebná rozhodnutí a dávkování.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

560

Fáze

  • Fáze 4

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria zařazení:

  1. Věk ≥18 let.
  2. Diagnóza komplikované infekce močových cest (fUTI), definovaná jako i) horečka ≥38°C a ii) alespoň jeden z následujících příznaků: bolest v zádech nebo pánevní bolest, nevolnost nebo zvracení, dysurie, časté močení nebo urgentní močení a citlivost v oblasti kostovertebrálního úhlu při fyzikálním vyšetření.
  3. Růst E. coli v moči s citlivostí na mecillinam.
  4. Adekvátní intravenózní antibiotická léčba komplikované infekce močových cest (definována níže) po dobu 2 dnů, na kterou je izolovaná E. coli citlivá.
  5. Podle odpovědného lékaře pokles teploty a hemodynamická stabilita po dobu alespoň 24 hodin.
  6. Plánovaná léčba jedním z následujících antibiotik, pokud bude pacient randomizován do skupiny standardní péče. Intravenózní antibiotika: 1) Peniciliny; ampicilin, piperacilin/tazobaktam, ≥2) cefalosporiny; cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon, 3) karbapenemy; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobaktamy; aztreonam, 5) aminoglykosidy; amikacin, gentamicin, tobramycin, 6) jiná; fosfomycin. Perorální antibiotika: 1) ciprofloxacin, 2) trimethoprim-sulfamethoxazol, 3) amoxicilin nebo amoxicilin/klavulanová kyselina za předpokladu, že izolovaná E. coli je citlivá podle EUCAST-breakpointu pro systémové infekce, tj. MIC ≤ 8 mg/l, a používá se vysoké dávkování (≥750 mg amoxicilinu x 3 a ≥750 mg amoxicilinu/125 mg klavulanové kyseliny x 3) a 4) tebipenem (pokud schválen EMA).
  7. Podepsaný informovaný souhlas.

Kriteria vyloučení:

  1. Adekvátní intravenózní antibiotická léčba > 4 dnů před randomizací nebo jiná adekvátní (mikrobiologicky aktivní) perorální antibiotická léčba pro stejnou epizodu komplikované infekce močových cest před zařazením do studie.
  2. Růst jiných bakteriálních druhů než E. coli nebo hub v moči.
  3. Kontraindikace pro pivmecillinam (např. alergie).
  4. Klinické podezření na bakteriální prostatitidu.
  5. Renální absces.
  6. Transplantace ledviny.
  7. Myelosupresivní porucha s počtem neutrofilů < 0,5 x 10(9)/L při randomizaci.
  8. Plánovaná antibiotická léčba komplikované infekce močových cest > 14 dnů.
  9. Pravděpodobné předepsání antibiotické profylaxe po léčbě.
  10. Jiná intravenózní nebo perorální antibiotická léčba; probíhající nebo plánovaná během sledovacího období (tj. do 28 dnů po ukončení léčby komplikované infekce močových cest).
  11. Těžké renální postižení (eGFR < 20 ml/min) při randomizaci.
  12. Morbidní obezita (BMI > 40 kg/m2).
  13. Těhotenství nebo kojení.
  14. Nepravděpodobné dodržování pokynů nebo studie protokolu.
  15. Předchozí účast ve studii.
  16. Pokud souhlasí s analýzou mikrobiomu: i) kontraindikace pro ciprofloxacin (např. alergie), ii) nepravděpodobná možnost poskytnout fekální vzorky podle protokolu, iii) léčba antibiotiky v posledních 3 měsících před současnou epizodou komplikované infekce močových cest, iv) chronické střevní onemocnění nebo předchozí chirurgický zákrok v gastrointestinálním traktu.
  17. Pokud souhlasí s farmakokinetickou analýzou: očekávané obtíže při poskytování vzorků krve a moči podle protokolu.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Singl

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Standard péče
Kontrolní skupina obdrží standardní léčbu podle uvážení odpovědného lékaře a v souladu s platnými léčebnými pokyny.
Lék: Standard péče (dle volby vyšetřujícího lékaře)
Kontrolní skupina bude dostávat standardní antibiotickou léčbu podle uvážení ošetřujícího lékaře a v souladu s platnými léčebnými pokyny, s celkovou dobou léčby 7 až 14 dnů. Následující antibiotika budou považována za vhodná. Intravenózní antibiotika: 1) Peniciliny; ampicilin, piperacilin/tazobaktam, 2) cefalosporiny; cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon, 3) karbapenemy; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobaktamy; aztreonam, 5) aminoglykosidy; amikacin, gentamicin, tobramycin, 6) další; fosfomycin. Perorální antibiotika: 1) ciprofloxacin, 2) trimethoprim-sulfamethoxazol, 3) amoxicilin nebo amoxicilin/klavulanová kyselina za předpokladu, že izolovaná E. coli je stanovena jako citlivá podle EUCAST-breakpointu pro systémové infekce, tj. MIC ≤ 8 mg/l, a je použito vysoké dávkování (≥750 mg amoxicilinu x 3 a ≥750 mg amoxicilinu/125 mg klavulanové kyseliny x 3) a 4) tebipenem (pokud bude schválen EMA).
Experimentální: Pivmecilinam
Pivmecillinam (vysoká dávka, 400 mg čtyřikrát denně).
Lék: Pivmecilinam
Pacienti randomizovaní na pivmecillinam obdrží 400 mg tablety pro 3 až 8 dnů léčby, které se užívají čtyřikrát denně, což vede k celkové délce léčby 7 nebo 10 dnů (včetně počátečních 2-4 dnů nitrožilní léčby). Kratší doba léčby 7 dnů bude použita u pacientek bez komplikujících faktorů (strukturální nebo funkční urologické abnormality, katetrizace močových cest a diabetes mellitus). Delší doba léčby 10 dnů bude použita u všech ostatních pacientů.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Klinická odpověď (primární ukazatel účinnosti).
Časové okno: 7 (+/-2) dny po ukončení léčby

Klinická odpověď: i) žádné nové kontakty se zdravotnickým systémem nebo antibiotické léčby pro podezření nebo prokázanou infekci močových cest (IMC), ii) trvalý pokles teploty (< 38°C), a iii) pacientem doložené vymizení příznaků komplikované IMC, které byly přítomny a zaznamenány v eCRF při vstupu do studie (a žádné nové příznaky komplikované IMC) při testu vyléčení (TOC), který bude proveden 7 (+/-2) dnů po ukončení léčby (EOT).

Vyhodnocení klinické odpovědi (primární cíl studie) bude provedeno zaslepenými hodnotiteli.
7 (+/-2) dny po ukončení léčby

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Trvalá klinická odpověď
Časové okno: 28 (+/- 2) dny po ukončení léčby
Setrvalá klinická odpověď: i) žádné nové kontakty se zdravotnickým zařízením nebo antibiotická léčba pro podezření nebo prokázanou infekci močových cest (IMC), ii) žádná opakující se horečka (≥ 38 °C), a iii) žádné opakující se příznaky IMC po dokončení úvodní terapie a až do 28 (+/- 2) dnů po ukončení léčby (EOT).
28 (+/- 2) dny po ukončení léčby
Mikrobiologická odpověď
Časové okno: 7 (+/-2) dny po ukončení léčby
Mikrobiologická odpověď: žádný detekovatelný růst E. coli v moči odebrané v TOC, tj. 7 (+/-2) dnů po EOT.
7 (+/-2) dny po ukončení léčby
Trvalá mikrobiologická odpověď
Časové okno: 28 (+/- 2) dní po ukončení léčby
Trvalá mikrobiologická odpověď: žádný detekovatelný růst E. coli v moči odebrané při druhé kontrole 28 (+/- 2) dnů po ukončení léčby.
28 (+/- 2) dní po ukončení léčby
Výskyt a závažnost nežádoucích příhod
Časové okno: Od zahájení léčby ve studii až do testu vyléčení 7 (+/-2) dnů po ukončení léčby
Výskyt a závažnost nežádoucích příhod od zahájení studijní léčby do TOC; zaznamenané účastníky ve studijním deníku, dokumentované v lékařské dokumentaci nebo nahlášené při kontrolním vyšetření TOC.
Od zahájení léčby ve studii až do testu vyléčení 7 (+/-2) dnů po ukončení léčby

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Uppsala University

Spolupracovníci

The Swedish Research Council
Uppsala Clinical Research Center, Sweden

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Thomas Tängdén, MD, Professor, Department of Medical Sciences, Uppsala University

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. prosince 2025

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. března 2029

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. března 2029

Termíny zápisu do studia

První předloženo

14. listopadu 2025

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

14. listopadu 2025

První zveřejněno (Odhadovaný)

19. listopadu 2025

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

17. prosince 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

8. prosince 2025

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • PIVOT
  • 2023-503447-33-00 (Ctis)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Standard péče (dle volby vyšetřujícího lékaře)

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Burundi

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit