Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Pivmecillinam som oral step-down-behandling for Escherichia coli feberrigt urinvejsinfektion versus standardbehandling (PIVOT)

8. december 2025 opdateret af: Uppsala University

Pivmecillinam som oral step-down-behandling for Escherichia coli febril urinvejsinfektion versus standardbehandling: Et randomiseret kontrolleret ikke-underlegenheds multicenterforsøg

Formålet med denne kliniske undersøgelse er at undersøge, om oral behandling med pivmecillinam er effektiv til behandling af feberlungebetændelse hos voksne patienter. Indlagte patienter, der har modtaget 2-4 dages intravenøs antibiotikabehandling for feberlungebetændelse og har reageret på behandlingen, vil blive randomiseret til enten pivmecillinam eller standardbehandling (anden oral eller intravenøs antibiotika).

Det primære spørgsmål, som studiet sigter mod at besvare, er om oral opfølgning med pivmecillinam er lige så effektiv som standardbehandling. Patienter vil blive evalueret for klinisk respons (normalisering af feber og urinvejssymptomer) og mikrobiologisk respons (ingen bakterievækst i urin) 7 og 28 dage efter behandlingsafslutning. Patienter vil også blive spurgt om bivirkninger. Nogle af deltagerne vil også blive undersøgt for ændringer i tarmmikrobiomet og lægemidelseksponering i blod og urin.

Deltagere vil:

  1. Føre en patientdagbog for at registrere antibiotikaindtag, kropstemperatur, urinvejssymptomer og mistænkte bivirkninger indtil 7 dage efter behandlingsafslutning.
  2. Deltage i telefoninterviews 7 og 28 dage efter behandlingsafslutning for at vurdere klinisk respons.
  3. Aflægge urinprøver 7 og 28 dage efter behandlingsafslutning for at evaluere mikrobiologisk respons.
  4. En undergruppe (60 patienter) vil aflægge afføringsprøver ved fem tidspunkter over tre måneder for at vurdere antibiotikainducerede ændringer i tarmmikrobiomet.
  5. En undergruppe (30 patienter) behandlet med pivmecillinam vil aflægge blod- og urinprøver for at bestemme farmakokinetikken for mecillinam i et doseringsinterval.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Baggrund:

Escherichia coli er den fremherskende uropatogen og den hyppigste årsag til blodinfektioner. I hospitalsmiljøet behandles patienter med febril urinvejsinfektion (fUTI) normalt med intravenøse antibiotika i 2-4 dage indtil klinisk forbedring efterfulgt af oral step-down-behandling vejledt af mikrobiologiske antibiotikafølsomhedstestresultater. Imidlertid er de orale behandlingsmuligheder i stigende grad begrænsede på grund af fremvoksende resistens hos uropatogener og manglen på nye antibiotika.

Vi vil gennemføre en non-inferiority, åbent label, randomiseret klinisk undersøgelse (RCT) i Sverige og Norge for at evaluere effektiviteten af et smalspektret oral penicillin (pivmecillinam) som oral step-down for patienter med fUTI forårsaget af Escherichia coli. Pivmecillinam er et førstevalgs antibiotikum for akut cystitis og bruges undertiden også til fUTI i Danmark og Norge, selvom ingen tidligere RCT har evalueret dets effektivitet for denne indikation. Pivmecillinam vil blive sammenlignet med standardbehandling, dvs. step-down-behandling med andre oralt administrerede antibiotika, såsom ciprofloxacin eller trimethoprim-sulfamethoxazole, eller fortsat intravenøs antibiotikabehandling. Det planlagte antal deltagere er 560, som skal rekrutteres over en treårig periode.

Patientpopulation:

Følgende PICO (Population/Intervention/Control/Outcome) gælder: Population - Patienter med E. coli fUTI, der modtager indledende intravenøs antibiotikabehandling; Intervention - Oral opfølgende behandling med pivmecillinam; Control - Standardbehandling; Outcome - Klinisk respons (primær endpoint).

Formål:

Det primære formål er at undersøge, om den kliniske respons med oral opfølgende behandling med pivmecillinam 400 mg fire gange dagligt (QID) er ikke-underlegen i forhold til standardbehandling hos patienter med E. coli fUTI 7 (+/-2) dage efter behandlingsafslutning (EOT).

Sekundære formål er at undersøge behandlingseffekter på:

  1. Vedvarende klinisk respons 28 dage efter EOT
  2. Mikrobiologisk respons 7 dage efter EOT
  3. Vedvarende mikrobiologisk respons 28 dage efter EOT
  4. Bivirkninger op til 7 dage efter EOT
  5. Forstyrrelser i den intestinale mikrobiome (60 patienter) op til 3 måneder efter EOT
  6. Farmakokinetik af mecillinam i plasma og urin (30 patienter) i løbet af et doseringsinterval
  7. Omkostningseffektivitet af pivmecillinam sammenlignet med standardbehandling

Primær endpoint:

Den primære endpoint er defineret som klinisk respons, defineret som: i) ingen nye sundhedskontakter eller antibiotikabehandlinger for mistænkt eller påvist UTI, ii) vedvarende defervescens (< 38°C), og iii) patientdokumenteret opløsning af fUTI-symptomer, der var til stede og registreret i eCRF ved studiestart (og ingen nye fUTI-symptomer) ved helbredelsestest (TOC), som vil blive udført 7 (+/-2) dage efter EOT. Vurderingen af klinisk respons (primær endpoint) vil blive udført af blindede vurderere.

Statistisk analyse:

Non-inferiority vil blive defineret som < 10% lavere klinisk respons ved TOC. Den primære analyse vil være baseret på alle randomiserede patienter (intention-to-treat, ITT). Per-protocol (PP) analyse vil blive udført som supplerende analyse, og konsistensen mellem ITT- og PP-resultater vil blive evalueret. Forudsat 80% klinisk responsrate i begge grupper, en non-inferioritetsgrænse på 10%-point, 1:1 randomisering og 10% tab til opfølgning, ville 280 patienter i hver gruppe (i alt 560 randomiserede patienter) give 80% styrke til at påvise non-inferiority ved en-sidet alfa=0,025.

Interventions- og kontrolgruppe:

Patienter med fUTI forårsaget af E. coli behandlet med adækvat intravenøs antibiotika i 2-4 dage vil blive randomiseret til i) oral step-down-behandling med pivmecillinam (høj dosis, 400 mg QID), eller ii) standardbehandling. Patienter randomiseret til pivmecillinam vil blive forsynet med tabletter til en total behandlingsvarighed på 7 (kvindelige patienter uden komplicerende faktorer) eller 10 dage (alle andre patienter).

Kontrolgruppen vil modtage standardbehandling, som fastsat af den ansvarlige læge i overensstemmelse med gældende behandlingsretningslinjer og vejledt af antibiotikafølsomhedstestresultaterne for den isolerede patogen. Den totale behandlingsvarighed vil være 7 til 14 dage. I Norge, hvor pivmecillinam allerede anbefales for nogle patienter med fUTI, kan deltagere randomiseret til kontrolgruppen få ordineret ethvert antibiotikum, der anses for standardbehandling, undtagen pivmecillinam. Følgende antibiotika vil blive anset for adækvate, hvis de isolerede bakterier rapporteres følsomme over for det ordinerede lægemiddel af det klinisk mikrobiologiske laboratorium. Intravenøse antibiotika: 1) Penicilliner; ampicillin, piperacillin/tazobactam, 2) cefalosporiner; cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon, 3) carbapenemer; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobactamer; aztreonam, 5) aminoglykosider; amikacin, gentamicin, tobramycin, 6) andre; fosfomycin. Orale antibiotika: 1) ciprofloxacin, 2) trimethoprim-sulfamethoxazole, 3) amoxicillin eller amoxicillin/clavulansyre forudsat at den isolerede E. coli bestemmes følsom i henhold til EUCAST breakpoint for systemiske infektioner, dvs. MIC ≤ 8 mg/l, og høj dosering anvendes (≥750 mg amoxicillin x 3 og ≥750 mg amoxicillin/125 mg clavulansyre x 3, henholdsvis) og 4) tebipenem (hvis godkendt af EMA).

Diagnostiske og monitoreringsprocedure:

TOC vil blive udført 7 (+/- 2) dage efter EOT via telefoninterview. En anden opfølgning vil blive udført 28 (+/- 2) dage efter EOT for at vurdere bæredygtig klinisk respons. Urinprøver vil blive indsamlet 7 og 28 dage efter EOT for at evaluere mikrobiologisk respons.

Afføringsprøver til mikrobiomeanalyse vil blive indsamlet fra 30 patienter behandlet med pivmecillinam og 30 patienter behandlet med ciprofloxacin på randomiseringstidspunktet (før oral behandling), ved EOT og 7 dage, 28 dage og 3 måneder efter EOT (±2 dage).

Farmakokinetikken af mecillinam i plasma og urin vil blive vurderet hos 30 patienter behandlet med pivmecillinam. Blodprøver vil blive taget i forbindelse med den tredje dosis eller senere, ved 0 timer (før dosis), og 1 time, 2 timer, 4 timer og 6 timer (efter dosis). Urinprøvetagning vil blive udført inden for et doseringsinterval efter ≥3 doser i løbet af 0-3 timer og 3-6 timer.

Risiko/fordelsvurdering:

Pivmecillinam er almindeligt anvendt og bevist sikkert for ukompliceret cystitis, og risikoen for studiedeltagere anses for meget lav. Hvis pivmecillinam viser non-inferiority i forhold til standardbehandling, vil resultaterne af studiet gavne patienter med fUTI såvel som sundhedsvæsenet og samfundet som helhed. Et skift til oral behandling betyder kortere indlæggelse og ingen behov for gentagne besøg eller intravenøse katetre, hvilket reducerer lidelse, risikoen for sundhedsvæsensassocierede infektioner og omkostninger. Brug af et smalspektret antibiotikum i stedet for bredspektrede antibiotika reducerer risikoen for bivirkninger og opståen og spredning af resistente bakterier. Studiet vil også give en bedre forståelse af de relative kollaterale skader af studielægemidlerne på microbiomet og pivmecillinams farmakokinetik, hvilket vil informere fremtidige behandlingsbeslutninger og dosering.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

560

Fase

  • Fase 4

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. ≥18 år.
  2. Diagnose med fUTI, defineret som i) feber ≥ 38°C og ii) mindst én af følgende: flankesmerter eller bækkensmerter, kvalme eller opkastning, dysuri, hyppig vandladning eller imperativ vandladningstrang, og costovertebral vinkelømhed ved fysisk undersøgelse.
  3. Vækst af E. coli i urin med antimikrobiel følsomhed overfor mecillinam.
  4. Adækvat intravenøs antibiotikabehandling for fUTI (defineret nedenfor) i 2 dage, som den isolerede E. coli er bestemt følsom overfor.
  5. Afebril tilstand og hemodynamisk stabilitet i mindst 24 timer efter den ansvarlige læges vurdering.
  6. Planlagt behandling med et af følgende antibiotika, hvis patienten randomiseres til standardbehandlingsgruppen. Intravenøse antibiotika: 1) Penicilliner; ampicillin, piperacillin/tazobactam, ≥2) cefalosporiner; cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon, 3) carbapenemer; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobactamer; aztreonam, 5) aminoglykosider; amikacin, gentamicin, tobramycin, 6) andre; fosfomycin. Orale antibiotika: 1) ciprofloxacin, 2) trimethoprim-sulfamethoxazol, 3) amoxicillin eller amoxicillin/clavulansyre forudsat at den isolerede E. coli er bestemt følsom i henhold til EUCAST-grænseværdien for systemiske infektioner, dvs. MIC ≤ 8 mg/l, og der anvendes høj dosering (≥750 mg amoxicillin x 3 og ≥750 mg amoxicillin/125 mg clavulansyre x 3, henholdsvis) og 4) tebipenem (hvis godkendt af EMA).
  7. Undertegnet informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

  1. Adækvat intravenøs antibiotikabehandling i > 4 dage før randomisering eller anden adækvat (mikrobiologisk aktiv) oral antibiotikabehandling for den samme fUTI-episode før rekruttering.
  2. Vækst af andre bakteriearter end E. coli, eller svampe, i urin.
  3. Kontraindikation for pivmecillinam (f.eks. allergi).
  4. Klinisk mistanke om bakteriell prostatitis.
  5. Nyreabsces.
  6. Nyretransplantation.
  7. Myelosuppressiv lidelse med neutrofiltal < 0,5 x 10(9)/L ved randomisering.
  8. Planlagt antibiotikabehandling for fUTI > 14 dage.
  9. Sandsynligvis ordineret antibiotikaprofylakse efter behandling.
  10. Anden intravenøs eller oral antibiotikabehandling; igangværende eller planlagt i opfølgningsperioden (dvs. indtil 28 dage efter EOT for fUTI).
  11. Svær nyreinsufficiens (eGFR < 20 mL/min) ved randomisering.
  12. Svær overvægt (BMI > 40 kg/m2).
  13. Graviditet eller amning.
  14. Usandsynligt at følge instruktioner eller studieprotokollen.
  15. Tidligere deltagelse i studiet.
  16. Hvis samtykke til mikrobiomanalyse: i) kontraindikation for ciprofloxacin (f.eks. allergi), ii) usandsynligt at kunne levere fækale prøver efter protokollen, iii) behandling med antibiotika i de seneste 3 måneder før den aktuelle fUTI-episode, iv) kronisk tarmsygdom eller tidligere operation i mave-tarmkanalen.
  17. Hvis samtykke til farmakokinetisk analyse: forventede vanskeligheder med at levere blod- og urinprøver efter protokollen.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Enkelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Standardbehandling
Kontrolgruppen vil modtage standardbehandling efter den ansvarlige læges skøn og i henhold til gældende behandlingsretningslinjer.
Medicin: Standardbehandling (undersøgelsesansvarligs valg)
Kontrolgruppen vil modtage standard antibiotikabehandling efter den ansvarlige læges skøn og i henhold til gældende behandlingsretningslinjer med en samlet behandlingsvarighed på 7 til 14 dage. Følgende antibiotika vil blive anset for adequate. Intravenøse antibiotika: 1) Penicilliner; ampicillin, piperacillin/tazobactam, 2) cefalosporiner; cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon, 3) carbapenemer; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobactamer; aztreonam, 5) aminoglykosider; amikacin, gentamicin, tobramycin, 6) andre; fosfomycin. Orale antibiotika: 1) ciprofloxacin, 2) trimethoprim-sulfamethoxazol, 3) amoxicillin eller amoxicillin/clavulansyre forudsat at den isolerede E. coli bestemmes som følsom i henhold til EUCAST-grænseværdien for systemiske infektioner, dvs. MIC ≤ 8 mg/l, og der anvendes høj dosering (≥750 mg amoxicillin x 3 og ≥750 mg amoxicillin/125 mg clavulansyre x 3, henholdsvis) og 4) tebipenem (hvis godkendt af EMA).
Eksperimentel: Pivmekillinam
Pivmecillinam (høj dosis, 400 mg fire gange dagligt).
Medicin: Pivmecillinam
Patienter, der randomiseres til pivmecillinam, vil blive forsynet med 400 mg tabletter til 3 til 8 dages behandling, som skal indtages fire gange dagligt, hvilket resulterer i en total behandlingsvarighed på 7 eller 10 dage (inklusive de indledende 2-4 dages intravenøse behandling). Den kortere behandlingsvarighed på 7 dage vil blive anvendt til kvindelige patienter uden komplicerende faktorer (strukturelle eller funktionelle urologiske abnormaliteter, urinvejskateterisering og diabetes mellitus). Den længere behandlingsvarighed på 10 dage vil blive anvendt til alle andre patienter.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Klinisk respons (primært endepunkt).
Tidsramme: 7 (+/-2) dage efter afslutning af behandling

Klinisk respons: i) ingen nye sundhedskontakter eller antibiotikabehandlinger for mistænkt eller bevist UVI, ii) vedvarende afebrilitet (< 38°C), og iii) patientdokumenteret opløsning af fUVI-symptomer, som var til stede og registreret i eCRF ved studiestart (og ingen nye fUVI-symptomer) ved helbredelsestesten (TOC), som vil blive udført 7 (+/-2) dage efter afslutning af behandling (EOT).

Vurderingen af klinisk respons (primært endepunkt) vil blive udført af blindede assessorer.
7 (+/-2) dage efter afslutning af behandling

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Vedvarende klinisk respons
Tidsramme: 28 (+/- 2) dage efter EOT
Vedvarende klinisk respons: i) ingen nye kontakter til sundhedsvæsenet eller antibiotikabehandlinger for mistænkt eller bekræftet UVI, ii) ingen tilbagevendende feber (≥ 38°C), og iii) ingen tilbagevendende UVI-symptomer efter afslutning af den indledende behandling og indtil 28 (+/- 2) dage efter EOT.
28 (+/- 2) dage efter EOT
Mikrobiologisk respons
Tidsramme: 7 (+/-2) dage efter EOT
Mikrobiologisk respons: ingen påviselig vækst af E. coli i urinprøve ved TOC, dvs. 7 (+/-2) dage efter EOT.
7 (+/-2) dage efter EOT
Vedvarende mikrobiologisk respons
Tidsramme: 28 (+/- 2) dage efter EOT
Vedvarende mikrobiologisk respons: ingen påviselig vækst af E. coli i urinprøver ved den anden opfølgning 28 (+/- 2) dage efter behandlingsafslutning.
28 (+/- 2) dage efter EOT
Forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger
Tidsramme: Fra start af studibehandling indtil test for helbredelse 7 (+/-2) dage efter EOT
Forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger fra starten af studiemedicineringen indtil TOC; registreret af deltagerne i en studiedagbog, dokumenteret i journalerne eller rapporteret ved TOC-opfølgningen.
Fra start af studibehandling indtil test for helbredelse 7 (+/-2) dage efter EOT

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Uppsala University

Samarbejdspartnere

The Swedish Research Council
Uppsala Clinical Research Center, Sweden

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Thomas Tängdén, MD, Professor, Department of Medical Sciences, Uppsala University

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Anslået)

1. december 2025

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. marts 2029

Studieafslutning (Anslået)

1. marts 2029

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

14. november 2025

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

14. november 2025

Først opslået (Anslået)

19. november 2025

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

17. december 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

8. december 2025

Sidst verificeret

1. november 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • PIVOT
  • 2023-503447-33-00 (Ctis)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Standardbehandling (undersøgelsesansvarligs valg)

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Singapore

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner