Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Pivmekillinam som oral stegvisbehandling för Escherichia coli-febril urinvägsinfektion jämfört med standardbehandling (PIVOT)

8 december 2025 uppdaterad av: Uppsala University

Pivmekillinam som oral stegvis nedtrappningsbehandling för Escherichia coli feberurinvägsinfektion jämfört med standardbehandling: En randomiserad kontrollerad icke-underlägesmulticentertrial

Målet med denna kliniska studie är att ta reda på om oral behandling med pivmekillinam är effektiv för att behandla feberrika urinvägsinfektioner hos vuxna patienter. Inlagda patienter som har fått 2-4 dagar av intravenös antibiotikabehandling för feberrika urinvägsinfektioner och har svarat på behandlingen kommer att randomiseras till antingen pivmekillinam eller standardbehandling (annan oral eller intravenös antibiotika).

Den huvudsakliga frågan som studien syftar till att besvara är om oral uppföljning med pivmekillinam är lika effektiv som standardbehandling. Patienter kommer att utvärderas för kliniskt svar (avklingning av feber och urinvägssymtom) och mikrobiologiskt svar (ingen tillväxt av bakterier i urin) 7 och 28 dagar efter behandlingens slut. Patienter kommer också att tillfrågas om biverkningar. Några av deltagarna kommer också att undersökas för förändringar i tarmmikrobiotan och läkemedelsexponering i blod och urin.

Deltagare kommer att:

  1. Föra en patientdagbok för att registrera antibiotikaintag, kroppstemperatur, urinvägssymtom och misstänkta biverkningar fram till 7 dagar efter behandlingens slut.
  2. Delta i telefonintervjuer 7 och 28 dagar efter behandlingens slut för att bedöma kliniskt svar.
  3. Lämna urinprover 7 och 28 dagar efter behandlingens slut för att utvärdera mikrobiologiskt svar.
  4. En undergrupp (60 patienter) kommer att lämna avföringsprover vid fem tidpunkter över tre månader för att bedöma antibiotikainducerade förändringar i tarmmikrobiotan.
  5. En undergrupp (30 patienter) som behandlas med pivmekillinam kommer att lämna blod- och urinprover för att bestämma farmakokinetiken hos mekillinam under ett doseringsintervall.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Bakgrund:

Escherichia coli är den dominerande uropatogenen och den vanligaste orsaken till blodförgiftningar. I sjukhusmiljö behandlas patienter med febril urinvägsinfektion (fUTI) normalt med intravenösa antibiotika i 2-4 dagar tills klinisk förbättring följt av oral stegvis behandling vägledd av mikrobiologiska antibiotikakänslighetstestresultat. Dock är de orala behandlingsalternativen alltmer begränsade på grund av ökande resistens hos uropatogener och brist på nya antibiotika.

Vi kommer att genomföra en icke-underlägesstudie, öppen, randomiserad klinisk prövning (RCT) i Sverige och Norge för att utvärdera effektiviteten av ett oralt smalspektralt penicillin (pivmekillinam) som oral stegvis behandling för patienter med fUTI orsakad av Escherichia coli. Pivmekillinam är ett första val antibiotika för akut cystit och används ibland även för fUTI i Danmark och Norge, även om ingen tidigare RCT har utvärderat dess effekt för denna indikation. Pivmekillinam kommer att jämföras med standardbehandling, dvs. stegvis behandling med andra oralt administrerade antibiotika, såsom ciprofloxacin eller trimethoprim-sulfametoxazol, eller fortsatt intravenös antibiotikabehandling. Målet för urvalsstorleken är 560 deltagare, som kommer att rekryteras under en treårsperiod.

Patientpopulation:

Följande PICO (Population/Intervention/Control/Outcome) gäller: Population - Patienter med E. coli fUTI som får initial intravenös antibiotikabehandling; Intervention - Oral uppföljningsbehandling med pivmekillinam; Kontroll - Standardbehandling; Utfall - Kliniskt svar (primär endpoint).

Mål:

Det primära målet är att undersöka om det kliniska svaret med oral uppföljningsbehandling med pivmekillinam 400 mg fyra gånger dagligen (QID) är icke-underläget standardbehandling hos patienter med E. coli fUTI 7 (+/-2) dagar efter behandlingsavslut (EOT).

Sekundära mål är att undersöka behandlingseffekter på:

  1. Bestående kliniskt svar 28 dagar efter EOT
  2. Mikrobiologiskt svar 7 dagar efter EOT
  3. Bestående mikrobiologiskt svar 28 dagar efter EOT
  4. Biverkningar upp till 7 dagar efter EOT
  5. Störningar i tarmmikrobiomet (60 patienter) upp till 3 månader efter EOT
  6. Farmakokinetik för mekillinam i plasma och urin (30 patienter) under ett doseringsintervall
  7. Kostnadseffektivitet för pivmekillinam jämfört med standardbehandling

Primär endpoint:

Den primära endpunkten definieras som kliniskt svar, definierat som: i) inga nya vårdkontakter eller antibiotikabehandlingar för misstänkt eller påvisad UTI, ii) bestående feberfrihet (< 38°C), och iii) patientdokumenterad upplösning av fUTI-symtom som fanns och registrerades i eCRF vid studieinträde (och inga nya fUTI-symtom) vid botkontroll (TOC), som kommer att utföras 7 (+/-2) dagar efter EOT. Utvärderingen av kliniskt svar (primär endpoint) kommer att utföras av blindade utvärderare.

Statistisk analys:

Icke-underläges kommer att definieras som < 10% lägre kliniskt svar vid TOC. Den primära analysen kommer att baseras på alla randomiserade patienter (intention-to-treat, ITT). Per-protokoll (PP) analys kommer att utföras som kompletterande analys, och konsistensen mellan ITT- och PP-resultat kommer att utvärderas. Antagande 80% klinisk svarsfrekvens i båda armarna, en icke-underlägesgräns på 10%-enheter, 1:1 randomisering och 10% bortfall, skulle 280 patienter i varje arm (totalt 560 randomiserade patienter) ge 80% styrka för att upptäcka icke-underläges vid en-sidig alfa=0,025.

Intervention och kontrollgrupp:

Patienter med fUTI orsakad av E. coli behandlade med adekvat intravenös antibiotika i 2-4 dagar kommer att randomiseras till i) oral stegvis behandling med pivmekillinam (hög dos, 400 mg QID), eller ii) standardbehandling. Patienter randomiserade till pivmekillinam kommer att förses med tabletter för en total behandlingslängd på 7 (kvinnliga patienter utan komplicerande faktorer) eller 10 dagar (alla andra patienter).

Kontrollgruppen kommer att få standardbehandling, som bestäms av den ansvarige läkaren i enlighet med gällande behandlingsriktlinjer och vägledd av antibiotikakänslighetstestresultaten för den isolerade patogenen. Den totala behandlingslängden kommer att vara 7 till 14 dagar. I Norge, där pivmekillinam redan rekommenderas för vissa patienter med fUTI, kan deltagare randomiserade till kontrollgruppen få ordinerad vilket antibiotikum som helst som anses vara standardbehandling utom pivmekillinam. Följande antibiotika kommer att anses adekvata om de isolerade bakterierna rapporteras känsliga för det ordinerade läkemedlet av det kliniska mikrobiologiska laboratoriet. Intravenösa antibiotika: 1) Penicilliner; ampicillin, piperacillin/tazobaktam, 2) cefalosporiner; cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon, 3) karbapanemer; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobaktamer; aztreonam, 5) aminoglykosider; amikacin, gentamicin, tobramycin, 6) andra; fosfomycin. Orala antibiotika: 1) ciprofloxacin, 2) trimethoprim-sulfametoxazol, 3) amoxicillin eller amoxicillin/klavulansyra förutsatt att den isolerade E. coli bestäms känslig enligt EUCAST brytpunkt för systemiska infektioner, dvs. MIC ≤ 8 mg/l, och hög dosering används (≥750 mg amoxicillin x 3 respektive ≥750 mg amoxicillin/125 mg klavulansyra x 3) och 4) tebipenem (om godkänd av EMA).

Diagnostiska och övervakningsprocedurer:

TOC kommer att utföras 7 (+/- 2) dagar efter EOT via telefonintervju. En andra uppföljning kommer att utföras 28 (+/- 2) dagar efter EOT för att bedöma bestående kliniskt svar. Urinprover kommer att samlas in 7 och 28 dagar efter EOT för att utvärdera mikrobiologiskt svar.

Avföringsprover för mikrobiomanalys kommer att samlas in från 30 patienter behandlade med pivmekillinam och 30 patienter behandlade med ciprofloxacin vid tidpunkten för randomisering (före oral behandling), vid EOT, och 7 dagar, 28 dagar och 3 månader efter EOT (±2 dagar).

Farmakokinetiken för mekillinam i plasma och urin kommer att bedömas hos 30 patienter behandlade med pivmekillinam. Blodprover kommer att tas i samband med den tredje dosen eller senare, vid 0 h (före dos), och 1 h, 2 h, 4 h och 6 h (efter dos). Urinprovtagning kommer att utföras inom ett doseringsintervall efter ≥3 doser under 0-3 h och 3-6 h.

Risk/nytto-bedömning:

Pivmekillinam är vanligt använt och bevisat säkert för okomplicerad cystit, och riskerna för studiedeltagare anses vara mycket låga. Om pivmekillinam visar icke-underläges till standardbehandling kommer resultaten av studjen att gynna patienter med fUTI såväl som hälso- och sjukvård och samhället i stort. En övergång till oral behandling innebär kortare vistelse på sjukhus och inget behov av upprepade besök eller intravenösa katetrar, vilket minskar lidande, risken för vårdrelaterade infektioner och kostnader. Användning av ett smalspektralt antibiotikum istället för bredspektrumantibiotika minskar riskerna för biverkningar och uppkomst och spridning av resistenta bakterier. Studien kommer också att ge en bättre förståelse för de relativa kollaterala skadorna av studieläkemedlen på mikrobiomet och pivmekillinams farmakokinetik, vilket kommer att informera framtida behandlingsbeslut och dosering.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

560

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. ≥18 år.
  2. Diagnos av fUTI, definierad som i) feber ≥38°C och ii) minst ett av följande: smärta i njurregionen eller bäckensmärta, illamående eller kräkningar, dysuri, frekvent eller imperativ urinering, och ömhet över njurpelaren vid fysisk undersökning.
  3. E. coli-odling i urin med känslighet för mekillinam.
  4. Tillräcklig intravenös antibiotikabehandling för fUTI (definierad nedan) i 2 dagar som den isolerade E. colin bedöms vara känslig för.
  5. Avfebrilering och hemodynamisk stabilitet i minst 24 timmar, enligt ansvarig läkare.
  6. Planerad behandling med ett av följande antibiotika, om patienten randomiseras till standardbehandlingsarmen. Intravenösa antibiotika: 1) Penicilliner; ampicillin, piperacillin/tazobactam, ≥2) cefalosporiner; cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon, 3) karbapanemer; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobaktamer; aztreonam, 5) aminoglykosider; amikacin, gentamicin, tobramycin, 6) andra; fosfomycin. Orala antibiotika: 1) ciprofloxacin, 2) trimetoprim-sulfametoxazol, 3) amoxicillin eller amoxicillin/klavulansyra förutsatt att den isolerade E. colin bedöms vara känslig enligt EUCAST-gränsvärde för systeminfektioner, dvs. MIC ≤ 8 mg/l, och hög dosering används (≥750 mg amoxicillin x 3 respektive ≥750 mg amoxicillin/125 mg klavulansyra x 3) och 4) tebipenem (om godkänt av EMA).
  7. Undertecknat informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

  1. Tillräcklig intravenös antibiotikabehandling i > 4 dagar före randomisering eller annan tillräcklig (mikrobiologiskt aktiv) oral antibiotikabehandling för samma fUTI-episod före rekrytering.
  2. Odling av andra bakteriearter än E. coli, eller svampar, i urin.
  3. Kontraindikation för pivmekillinam (t.ex. allergi).
  4. Klinisk misstanke om bakteriell prostatit.
  5. Njurabscess.
  6. Njurtransplantation.
  7. Myelosuppressiv störning med neutrofilantal < 0,5 x 10⁹/L vid randomisering.
  8. Planerad antibiotikabehandling för fUTI > 14 dagar.
  9. Sannolikt att få antibiotikaprofylax efter behandling.
  10. Annan intravenös eller oral antibiotikabehandling; pågående eller planerad under uppföljningsperioden (dvs. tills 28 dagar efter EOT för fUTI).
  11. Svår njurfunktionsnedsättning (eGFR < 20 ml/min) vid randomisering.
  12. Morbid fetma (BMI > 40 kg/m²).
  13. Graviditet eller amning.
  14. Osannolikt att följa instruktioner eller studieförfarandet.
  15. Tidigare deltagande i studien.
  16. Vid samtycke till mikrobiomanalys: i) kontraindikation för ciprofloxacin (t.ex. allergi), ii) osannolikt att kunna lämna fekala prover enligt protokoll, iii) behandling med antibiotika under de senaste 3 månaderna före nuvarande fUTI-episod, iv) kronisk tarmsjukdom eller tidigare kirurgi i mag-tarmkanalen.
  17. Vid samtycke till farmakokinetisk analys: förväntade svårigheter att lämna blod- och urinprover enligt protokoll.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Enda

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Standardvård
Kontrollgruppen kommer att erhålla standardbehandling enligt den ansvariga läkarens bedömning och i enlighet med befintliga behandlingsriktlinjer.
Läkemedel: Standardbehandling (utredarens val)
Kontrollgruppen kommer att få standardbehandling med antibiotika enligt den ansvariga läkarens bedömning och i enlighet med befintliga behandlingsriktlinjer, med en total behandlingslängd på 7 till 14 dagar. Följande antibiotika kommer att anses vara adekvata. Intravenös antibiotika: 1) Penicilliner; ampicillin, piperacillin/tazobactam, 2) cefalosporiner; cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon, 3) karbapanemer; ertapenem, imipenem, meropenem, 4) monobaktamer; aztreonam, 5) aminoglykosider; amikacin, gentamicin, tobramycin, 6) övriga; fosfomycin. Oral antibiotika: 1) ciprofloxacin, 2) trimetoprim-sulfametoxazol, 3) amoxicillin eller amoxicillin/klavulansyra förutsatt att den isolerade E. coli bedöms vara känslig enligt EUCAST-gränsvärdet för systemiska infektioner, dvs. MIC ≤ 8 mg/l, och hög dosering används (≥750 mg amoxicillin x 3 respektive ≥750 mg amoxicillin/125 mg klavulansyra x 3) och 4) tebipenem (om godkänt av EMA).
Experimentell: Pivmekillinam
Pivmekillinam (hög dos, 400 mg fyra gånger dagligen).
Läkemedel: Pivmekillinam
Patienter som randomiseras till pivmekillinam kommer att tilldelas 400 mg tabletter för 3 till 8 dagars behandling, att tas fyra gånger dagligen, vilket resulterar i en total behandlingslängd på 7 eller 10 dagar (inklusive de inledande 2-4 dagarna med intravenös behandling). Den kortare behandlingslängden på 7 dagar kommer att användas för kvinnliga patienter utan komplicerande faktorer (strukturella eller funktionella urologiska avvikelser, urinkateterisering och diabetes mellitus). Den längre behandlingslängden på 10 dagar kommer att användas för alla andra patienter.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Kliniskt svar (primär slutpunkt).
Tidsram: 7 (+/-2) dagar efter EOT

Kliniskt svar: i) inga nya vårdkontakter eller antibiotikabehandlingar för misstänkt eller bevisad UVI, ii) ihållande feberfrihet (< 38°C), och iii) patientdokumenterad upplösning av fUVI-symtom som fanns närvarande och registrerades i eCRF vid studieinträdet (och inga nya fUVI-symtom) vid botkontroll (TOC), som kommer att utföras 7 (+/-2) dagar efter behandlingens slut (EOT).

Utvärderingen av kliniskt svar (primär endpoint) kommer att utföras av blindade utvärderare.
7 (+/-2) dagar efter EOT

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Varaktigt kliniskt svar
Tidsram: 28 (+/- 2) dagar efter EOT
Varaktigt kliniskt svar: i) inga nya vårdkontakter eller antibiotikabehandlingar för misstänkt eller påvisad UVI, ii) ingen återkommande feber (≥ 38°C), och iii) inga återkommande UVI-symtom efter avslutad initial terapi och fram till 28 (+/- 2) dagar efter EOT.
28 (+/- 2) dagar efter EOT
Mikrobiologiskt svar
Tidsram: 7 (+/-2) dagar efter behandlingsavslut
Mikrobiologiskt svar: ingen påvisbar tillväxt av E. coli i urinprov vid TOC, d.v.s. 7 (+/-2) dagar efter EOT.
7 (+/-2) dagar efter behandlingsavslut
Sustained mikrobiologisk respons
Tidsram: 28 (+/- 2) dagar efter EOT
Bestående mikrobiologisk respons: ingen påvisbar tillväxt av E. coli i urin som provtogs vid den andra uppföljningen 28 (+/- 2) dagar efter behandlingsavslut.
28 (+/- 2) dagar efter EOT
Förekomst och svårighetsgrad av biverkningar
Tidsram: Från start av studiens behandling fram till botprov 7 (+/-2) dagar efter behandlingsavslut
Förekomst och svårighetsgrad av biverkningar från studibehandlingens start till TOC; registrerades av deltagarna i en studiedagbok, dokumenterades i journalerna eller rapporterades vid TOC-uppföljningen.
Från start av studiens behandling fram till botprov 7 (+/-2) dagar efter behandlingsavslut

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Uppsala University

Samarbetspartners

The Swedish Research Council
Uppsala Clinical Research Center, Sweden

Utredare

  • Huvudutredare: Thomas Tängdén, MD, Professor, Department of Medical Sciences, Uppsala University

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Beräknad)

1 december 2025

Primärt slutförande (Beräknad)

1 mars 2029

Avslutad studie (Beräknad)

1 mars 2029

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

14 november 2025

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

14 november 2025

Första postat (Beräknad)

19 november 2025

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

17 december 2025

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

8 december 2025

Senast verifierad

1 november 2025

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • PIVOT
  • 2023-503447-33-00 (Ctis)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera