閉ループ神経フィードバックによる左背外側前頭前野を標的とした冠動脈疾患における不安を伴う心臓自律神経調節 (HEART-SET-2)

この探索的臨床試験は、精神心臓病学という新興分野に基づいており、冠動脈疾患（CHD）患者における精神的健康と心血管転帰の密接な相互作用を強調しています。 疫学データの収束は、不安がCHDで一般的であり、院内合併症、再入院、主要な有害心血管イベント、死亡率の高率と関連していることを示しています。 実験的および臨床的研究はさらに、高まった交感神経興奮と乱れた心臓自律神経調節が、この集団における不安と有害な心臓予後との間の生理学的リンクを形成する可能性があることを示唆しています。

神経レベルでは、中心自律神経ネットワーク（CAN）-島皮質、帯状皮質、前頭前皮質、扁桃体、視床下部、脳幹核を含む-は、脳と心臓の結合の構造的および機能的基盤を提供します。 このネットワーク内で、背外側前頭前皮質（DLPFC）は、実行制御、葛藤モニタリング、認知的再評価において重要な役割を果たし、内受容的および自律神経制御回路と相互作用します。 先行研究は機能的側性化を支持しています：右DLPFCは脅威モニタリングと交感神経動員により強く関連し、一方、左DLPFCはトップダウンの認知的制御と再評価により関与します。 ストレス下では、左DLPFC活動の強力な動員が、過剰な内受容的駆動と過覚醒を抑制し、副交感神経経路の関与を促進し、感情調節を支持する可能性があると考えられています。

この機序的背景に基づき、本試験は、安定したCHDと併存する不安障害を有する患者に焦点を当てており、この集団はより顕著な自律神経不均衡と、薬理学的および併存疾患に関連する大きな交絡を特徴としています。 中心仮説は、実験的に誘発されたストレス下で、左DLPFCを標的とする閉ループ神経フィードバック（NF）が、前頭前皮質制御を強化し、それによって心臓自律神経興奮を、心拍数（HR）で指標化され、偽対照条件と比較して減弱させることができるというものです。 この研究はさらに、左右DLPFC間の半球間同期が、実際のNF下で増加し、より調整された前頭前皮質応答パターンを反映し、HRの変化が、左DLPFC活性化とDLPFC半球間結合の変化に関連し、部分的に媒介されると仮定しています。

研究デザインと対象集団 この研究は、前向き、無作為化、偽対照、並行群探索的臨床試験としてデザインされています。 安定したCHDと併存する不安障害を有する成人は、事前に定義された心臓および精神医学的基準を用いてスクリーニングされます。 主要な特徴には、確認されたCHD（負荷試験、既往の心筋梗塞、または血管造影的狭窄）、DSM-5不安障害、右利き、事前指定範囲内の安静時HRが含まれます；主要な不整脈、不安定狭心症、高度な心不全、重度の弁膜症、高リスク血圧プロファイル、または他の不安定な医学的または精神医学的状態を有する個人は除外されます。 すべての参加者は、登録前少なくとも1か月間、向精神薬を服用していない必要があります。

インフォームドコンセントを提供し、ベースラインの心血管および精神医学的評価を完了した後、適格な参加者は、1：1の比率で、実際の神経フィードバック群または偽の神経フィードバック群に無作為に割り当てられます。 無作為化は、現地の手順に従って層別化され、隠蔽されます。 参加者とアウトカム評価者は群割り当てについて盲検化されていますが、神経フィードバックソフトウェアを実行するオペレーターは割り当てを認識していますが、アウトカム評価には参加しません。

神経フィードバック介入と実験パラダイム 介入は、機能的近赤外分光法に基づく脳コンピュータインターフェース（fNIRS-BCI）を使用して、左DLPFCを標的とする閉ループNFを提供し、同時心電図（ECG）と組み合わせます。 完全なプロトコルは、適応トレーニングフェーズ（1-3日目）と、それに続く単一の正式な実験セッション（4日目）で構成されます。

適応トレーニング中、参加者は、左DLPFC活性化を強化することを目的とした自己調節戦略に関する標準化された指示を受けます。 彼らは、1Hzの低速波聴覚リズムへの注意、感情の鎮静化、気分安定化、注意の再方向付け、およびポジティブなイメージなどのアプローチを試すように奨励されます。 各トレーニングセッションは、繰り返される20秒休息-40秒刺激ブロックで構成され、刺激期間中に軽度の冷水曝露（2-4°C）が行われます。 視覚的フィードバックは、「エネルギーバー」として提示され、その高さと色は、符号反転形式で、左DLPFC血行動態活性化のリアルタイム統計的尺度にマッピングされます；低いバーの高さは、より強い活性化に対応します。 適応フェーズは、参加者にインターフェースとタスクに慣れさせますが、有効性解析には含まれません。

4日目に、参加者は、各60秒持続（20秒休息 + 40秒刺激）の15ブロックからなる単一の正式セッションを完了します。 刺激期間全体を通して、2つの合図が同時に提示されます：

リズミカルな注意のアンカーおよびNFトレーニング合図として機能する、約60dBの1Hz正弦波振幅変調聴覚トーン；および、各刺激期間の最初20秒間に、参加者が0.5L氷水ボトル（0-2°C）の外壁に両手の手掌面を押し付け（握ったり手を引っ込めたりせずに）提供される冷痛ストレッサー。

このブロック構造は、0.0167Hz（1/60Hz）サイクルに対応し、これは、遅い自律神経および血管応答に関連する超低周波数範囲内にあります。 冷痛成分は、高ストレス状況を作り出し、その中で、参加者が左DLPFCを介したトップダウン制御を関与させ、心臓応答を調節する能力をテストすることができます。

実際対偽の神経フィードバック 両群で、fNIRSプローブは両側前頭前皮質に対称的に配置され、左DLPFCを標的領域としてカバーする光電極配置が行われます。 3誘導ECGが同時に記録されます。 NeuroMind-NIRSソフトウェアは、左DLPFC酸素化ヘモグロビン（HbO）信号のオンライン前処理を実行し、スライディングウィンドウ一般線形モデル（GLM）を適用して、リアルタイムで課題関連検定統計量tを推定します。 フィードバック表示のために、符号反転変数s = -tが使用され、画面上のバーが低いほど、基礎となるDLPFC活性化が高いことを示します。

実際の神経フィードバック群は、表示領域で厳格な閾値（T = -3.3、内部t ≥ +3.3に対応、約p≈0.001）を使用します。 この設定下では、視覚的フィードバックは、真の左DLPFC活性化に強くかつ方向的に結合し、参加者の意図的調節努力がフィードバック表示に明確で解釈可能な効果を生み出し、それによって皮質活動と知覚されたパフォーマンスの間の有意義な閉ループを確立します。

偽の神経フィードバック群は、ほぼベースラインレベルの閾値（T = -0.1、t ≈ +0.1に対応、約p≈0.99）を使用し、これは、実際のNF条件と視覚的に区別できないインターフェースを維持しながら、フィードバックと瞬時の神経状態との間の有効な結合を著しく弱めます。 この群では、フィードバックは、左DLPFC活性化の真の変化にほとんど感応しないように振る舞い、類似した課題要求と曝露にもかかわらず、参加者が真の神経生理学的制御を達成することを困難にします。

両群全体で、聴覚刺激、冷痛プロトコル、音響ストリーム内のランダムノイズ埋め込み、および4日目のセッション内での口頭指導の欠如は同一です。 参加者はいつでも自由に退出でき、正式セッション前に、カフェイン、アルコール、喫煙を避け、十分な睡眠をとるように助言されます。

生理学的記録とオフライン解析 fNIRSおよびECG信号は、実験セッション中に連続して記録されます。 fNIRSデータは、MATLABでHomer2ツールボックスを使用してオフライン前処理されます。 標準的なステップには、生強度から光学密度への変換、チャネルごとの運動アーティファクトの検出と補正（事前定義された閾値と3次スプライン補間を使用）、および低速ドリフトと高周波生理学的ノイズを除去するためのバンドパスフィルタリング（0.01-0.08Hz）が含まれます。 次に、修正Beer-Lambert法則を使用してHbO濃度変化が導出され、信号は刺激前間隔を使用してベースライン補正されます。 その後の解析は、脱酸素化ヘモグロビンと比較して高い信号対雑音比を持つため、HbOに焦点を当てます。

左DLPFC活性化については、左DLPFC上のチャネルからの前処理されたHbO時系列が標準化され、課題回帰因子（正規血行動態応答関数とその導関数と畳み込まれた箱型関数）、ダウンサンプリングされたECGから導出された生理学的共変量、および切片項を含むGLMに入力されます。 各参加者について、左DLPFCチャネルからの課題関連β係数が要約され、群レベルの線形混合効果モデルに引き継がれます。

半球間同期（IHS）を特徴づけるために、この研究は、ウェーブレット変換コヒーレンス（WTC）を使用して、相同な左右DLPFC HbOチャネル間の時間周波数結合を推定します。 各参加者について、WTC値が計算され、事前指定された低周波数帯（0.01-0.08Hz）と関連する課題時間ウィンドウ内で平均化され、Fisher z変換を使用して変換されます。 これらのzスコアは、その後の群比較と媒介解析のためのDLPFC半球間結合の定量的指標として機能します。

HRはECGから導出され、刺激前安静期間に対するベースライン補正が行われます。 主要エンドポイントは、4日目の刺激ウィンドウ中のベースライン補正HRの群間差（実際対偽NF）です。

アウトカムと解析フレームワーク 主要エンドポイントは、正式実験日の冷痛課題ウィンドウ中のベースライン補正HRにおける、実際と偽の神経フィードバック群の間の差です。

主要な二次エンドポイントは：

課題関連HbO β係数で指標化された左DLPFC活性化の群間差；およびFisher z変換WTC測定で指標化されたDLPFC半球間同期の群間差です。

探索的媒介解析は、群割り当てのベースライン補正HRへの効果が、左DLPFC活性化の変化およびDLPFC半球間同期の変化と間接的に関連しているかどうかをテストするために計画されています。 これらのモデルでは、群は曝露として扱われ、皮質指標は媒介変数として、ベースライン補正HRはアウトカムとして扱われます；共変量は主要解析に含まれるものと同様です。 ノンパラメトリックブートストラップ法が、間接効果とその信頼区間を推定するために使用されます。

主要および二次エンドポイントは、群を固定効果とし、事前指定されたベースライン不均衡共変量を追加の固定効果として入力し、参加者識別子を関連する場合の反復測定を説明するためのランダム切片として含む線形混合効果モデルを使用して解析されます。 パラメータは制限付き最尤法によって推定され、統計的有意性は、自由度へのSatterthwaite近似を用いたF検定によって評価されます。 効果推定値は、95%信頼区間とp値で報告されます。

安全性エンドポイントは、無作為化から実験セッション完了までの有害事象（AE）の発生率とプロファイルで構成され、徐脈または低血圧に関連する症状、顕著な交感神経活性化、冷痛不耐性、センサー部位での皮膚刺激、および音関連の不快感に特に注意が払われます。 AEおよび重篤なAEは、事前定義された手順に従って文書化および管理され、主要研究者および倫理監督機関への適切な報告が行われます。

安全性解析は、意図治療集団（すべての無作為化参加者）で実施されます。 主要、二次、および探索的有効性エンドポイントの解析は、正式実験日にすべての15刺激ブロックを正常に完了した参加者に限定されます；有害または予期せぬ事象により早期に終了し、臨床医によって再開不能と判断されたセッションからのデータは、有効性解析からは除外されますが、安全性解析には保持されます。

サンプルサイズと実現可能性 サンプルサイズ計画は、右DLPFCを標的とする類似パラダイムを使用した以前のパイロット研究に基づいており、それは、ベースライン調整HRの群間差について大きな効果サイズを示唆しました。 それらのデータに基づき、両側αを0.05、検出力95%を仮定すると、予想される効果を検出するために約48名の参加者（群あたり24名）が必要となります。 脱落および不完全セッションを考慮して、本試験はより多くの参加者を登録することを計画しており、最終サンプルサイズは統計的考慮事項と運営上の実現可能性の両方を反映します。

全体として、この試験は、左DLPFCを標的とする閉ループfNIRS-BCI神経フィードバックが、不安を有するCHD患者において心臓自律神経応答と前頭前皮質活性化パターンを調節できるかどうかについての予備的な臨床グレードの証拠を提供し、脳と心臓の調節フレームワーク内での皮質活性化と半球間同期の機序的役割を探索するようにデザインされています。