Gesloten-Lus Neurofeedback Gericht op de Linker Dorsolaterale Prefrontale Cortex voor Cardiale Autonome Modulatie bij Coronaire Hartziekte met Angst (HEART-SET-2)

Deze verkennende klinische studie is gebaseerd op het opkomende gebied van psychocardiologie, dat de nauwe interactie tussen geestelijke gezondheid en cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met coronaire hartziekte (CHZ) benadrukt. Convergerende epidemiologische gegevens geven aan dat angst vaak voorkomt bij CHZ en geassocieerd is met hogere percentages complicaties in het ziekenhuis, heropname, ernstige cardiovasculaire voorvallen en sterfte. Experimentele en klinische studies suggereren verder dat verhoogde sympathische arousal en verstoorde cardiale autonome regulatie een fysiologische link kunnen vormen tussen angst en ongunstige cardiale prognose in deze populatie.

Op neuronaal niveau biedt het centrale autonome netwerk (CAN) - inclusief de insula, cingulate cortex, prefrontale cortex, amygdala, hypothalamus en hersenstamkernen - een structureel en functioneel substraat voor brein-hartkoppeling. Binnen dit netwerk speelt de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) een sleutelrol in executieve controle, conflictmonitoring en cognitieve herwaardering, en interageert met interoceptieve en autonome controlecircuits. Eerder werk ondersteunt functionele lateraliteit: de rechter DLPFC is sterker geassocieerd met dreigingsmonitoring en sympathische mobilisatie, terwijl de linker DLPFC meer betrokken is bij top-down cognitieve controle en herwaardering. Onder stress wordt aangenomen dat robuuste rekrutering van linker DLPFC-activiteit overmatige interoceptieve drive en hyperarousal dempt, mogelijk de betrokkenheid van parasympathische pathways vergemakkelijkt en emotieregulatie ondersteunt.

Tegen deze mechanistische achtergrond richt de huidige studie zich op patiënten met stabiele CHZ en comorbide angststoornissen, een groep gekenmerkt door meer uitgesproken autonome disbalans en aanzienlijke farmacologische en comorbiditeitsgerelateerde verstorende factoren. De centrale hypothese is dat closed-loop neurofeedback (NF) gericht op de linker DLPFC, onder experimenteel geïnduceerde stress, prefrontale controle kan versterken en daardoor cardiale autonome arousal kan verminderen, geïndexeerd door hartslag (HR), in vergelijking met een sham-controleconditie. De studie postuleert verder dat interhemisferische synchronisatie tussen linker en rechter DLPFC zal toenemen onder echte NF, wat een meer gecoördineerd prefrontaal responspatroon weerspiegelt, en dat veranderingen in HR geassocieerd zullen zijn met, en gedeeltelijk gemedieerd door, veranderingen in linker DLPFC-activatie en DLPFC interhemisferische koppeling.

Studieopzet en populatie De studie is opgezet als een prospectieve, gerandomiseerde, sham-gecontroleerde, parallelle groep verkennende klinische studie. Volwassenen met stabiele CHZ en comorbide angststoornissen worden gescreend met vooraf gedefinieerde cardiale en psychiatrische criteria. Belangrijke kenmerken zijn bevestigde CHZ (stresstest, eerdere myocardinfarct, of angiografische stenose), DSM-5 angststoornis, rechtshandigheid, en rusthartslag binnen een vooraf gespecificeerd bereik; personen met belangrijke aritmieën, onstabiele angina, gevorderd hartfalen, ernstige klepziekte, hoog-risico bloeddrukprofielen, of andere onstabiele medische of psychiatrische aandoeningen worden uitgesloten. Alle deelnemers moeten vrij zijn van psychotrope medicatie gedurende ten minste één maand voorafgaand aan inschrijving.

Na het verstrekken van geïnformeerde toestemming en het voltooien van baseline cardiovasculaire en psychiatrische beoordelingen, worden in aanmerking komende deelnemers willekeurig toegewezen in een 1:1 verhouding aan een echte-neurofeedbackgroep of een sham-neurofeedbackgroep. Randomisatie is gestratificeerd en verborgen volgens lokale procedures. Deelnemers en uitkomstbeoordelaars zijn geblindeerd voor groepsallocatie, terwijl de operator die de neurofeedbacksoftware bedient op de hoogte is van toewijzing maar niet deelneemt aan uitkomstbeoordeling.

Neurofeedbackinterventie en experimenteel paradigma De interventie gebruikt een functionele nabij-infraroodspectroscopie-gebaseerde brein-computerinterface (fNIRS-BCI) om closed-loop NF te leveren gericht op de linker DLPFC, gecombineerd met gelijktijdige elektrocardiografie (ECG). Het volledige protocol omvat een adaptieve trainingsfase (dagen 1-3) gevolgd door een enkele formele experimentele sessie (dag 4).

Tijdens adaptieve training ontvangen deelnemers gestandaardiseerde instructies over zelfregulatiestrategieën gericht op het verbeteren van linker DLPFC-activatie. Ze worden aangemoedigd om te experimenteren met benaderingen zoals aandacht voor een 1 Hz langzame-golf auditief ritme, emotionele kalmering, stemmingsstabilisatie, aandachtelijke heroriëntatie en positieve beeldvorming. Elke trainingssessie bestaat uit herhaalde 20 s rust-40 s stimulatieblokken, met milde koudwaterblootstelling (2-4°C) tijdens de stimulatieperiodes. Visuele feedback wordt gepresenteerd als een "energiebalk" waarvan de hoogte en kleur, in omgekeerde vorm, overeenkomen met een real-time statistische maat van linker DLPFC hemodynamische activatie; lagere balkhoogte komt overeen met sterkere activatie. De adaptieve fase maakt deelnemers vertrouwd met de interface en taken maar is niet opgenomen in de effectiviteitsanalyses.

Op dag 4 voltooien deelnemers een enkele formele sessie bestaande uit 15 blokken, elk 60 s in duur (20 s rust + 40 s stimulatie). Gedurende de stimulatieperiodes worden twee cues gelijktijdig gepresenteerd:

een 1 Hz sinusvormig amplitudegemoduleerde auditieve toon van ongeveer 60 dB die dient als een ritmisch aandachtanker en NF-trainingscue; en een koude-pijnstressor, geleverd door deelnemers de palmaire oppervlakte van beide handen te laten drukken tegen de buitenwand van een 0,5 L ijswaterfles (0-2°C) gedurende de eerste 20 s van elke stimulatieperiode, zonder hun handen vast te grijpen of terug te trekken.

Deze blokstructuur komt overeen met een 0,0167 Hz (1/60 Hz) cyclus, die binnen het zeer-lage-frequentiebereik valt dat relevant is voor langzame autonome en vasculaire responsen. De koude-pijncomponent creëert een hoog-stresscontext, waarin het vermogen van deelnemers om linker DLPFC-gemedieerde top-down controle te betrekken en cardiale responsen te moduleren kan worden getest.

Echte versus sham neurofeedback In beide groepen worden fNIRS-sondes symmetrisch geplaatst over de bilaterale prefrontale cortex, met een optode-opstelling die de linker DLPFC als doelgebied bedekt. Drie-aderige ECG wordt gelijktijdig geregistreerd. De NeuroMind-NIRS-software voert online preprocessing uit van linker DLPFC zuurstofrijk hemoglobine (HbO) signalen en past een sliding-window general linear model (GLM) toe om een taakgerelateerde teststatistiek t in real time te schatten. Voor feedbackdisplay wordt een omgekeerde variabele s = -t gebruikt zodat een lagere balk op het scherm hogere onderliggende DLPFC-activatie aangeeft.

De echte-neurofeedbackgroep gebruikt een stringente drempel in het displaydomein (T = -3,3, overeenkomend met een interne t ≥ +3,3, ongeveer p≈0,001). Onder deze instelling is visuele feedback sterk en directioneel gekoppeld aan echte linker DLPFC-activatie, waardoor deelnemers' intentionele regulatie-inspanningen een duidelijk en interpreteerbaar effect op het feedbackdisplay kunnen produceren, en daardoor een betekenisvolle closed loop tussen corticale activiteit en waargenomen prestaties tot stand brengen.

De sham-neurofeedbackgroep gebruikt een bijna-baseline drempel (T = -0,1, overeenkomend met t ≈ +0,1, ongeveer p≈0,99), die de effectieve koppeling tussen feedback en instantane neurale toestand merkbaar verzwakt terwijl een interface visueel ononderscheidbaar van de echte NF-conditie behouden blijft. In deze groep gedraagt de feedback zich op een manier die grotendeels ongevoelig is voor echte veranderingen in linker DLPFC-activatie, waardoor het moeilijk is voor deelnemers om echte neurofysiologische controle te bereiken ondanks vergelijkbare taakeisen en blootstelling.

In beide groepen zijn de auditieve stimulus, koude-pijnprotocol, willekeurige ruis ingebed in de akoestische stroom, en het gebrek aan verbale begeleiding tijdens de sessie op dag 4 identiek. Deelnemers zijn vrij om zich op elk moment terug te trekken, en ze worden geadviseerd cafeïne, alcohol en roken te vermijden en voldoende slaap te behouden voor de formele sessie.

Fysiologische opnames en offline analyse fNIRS en ECG signalen worden continu geregistreerd tijdens de experimentele sessie. fNIRS-gegevens worden offline gepreprocess in MATLAB met behulp van de Homer2 toolbox. Standaardstappen omvatten conversie van ruwe intensiteit naar optische dichtheid, kanaalsgewijze detectie en correctie van bewegingartefacten (met vooraf gedefinieerde drempels en kubische spline-interpolatie), en banddoorlaatfiltering (0,01-0,08 Hz) om langzame drift en hoogfrequente fysiologische ruis te verwijderen. HbO-concentratieveranderingen worden vervolgens afgeleid met behulp van de gemodificeerde Beer-Lambert-wet, en signalen worden baseline-gecorrigeerd met behulp van het pre-stimulusinterval. Verdere analyses richten zich op HbO vanwege zijn hogere signaal-ruisverhouding in vergelijking met deoxyhemoglobine.

Voor linker DLPFC-activatie worden gepreprocesseerde HbO-tijdreeksen van kanalen over de linker DLPFC gestandaardiseerd en ingevoerd in een GLM met een taakregressor (boxcar geconvolueerd met een canonieke hemodynamische responsfunctie en zijn afgeleiden), een fysiologische covariaat afgeleid van omlaag gesampelde ECG, en een interceptterm. Voor elke deelnemer worden taakgerelateerde β-coëfficiënten van de linker DLPFC-kanalen samengevat en doorgevoerd naar groep-niveau lineaire mixed-effects modellen.

Om interhemisferische synchronisatie (IHS) te karakteriseren, gebruikt de studie wavelet transform coherentie (WTC) om tijd-frequentiekoppeling tussen homologe links-rechts DLPFC HbO-kanalen te schatten. Voor elke deelnemer worden WTC-waarden berekend, gemiddeld binnen een vooraf gespecificeerd laagfrequentieband (0,01-0,08 Hz) en relevante taaktijdvensters, en getransformeerd met behulp van de Fisher z-transformatie. Deze z-scores dienen als kwantitatieve indices van DLPFC interhemisferische koppeling voor latere groepvergelijkingen en mediatieanalyses.

HR wordt afgeleid van ECG en baseline-gecorrigeerd ten opzichte van de pre-stimulus rustperiode. Het primaire eindpunt is het tussen-groep verschil in baseline-gecorrigeerde HR tijdens het stimulatievenster op dag 4 (echt vs sham NF).

Uitkomsten en analytisch kader Het primaire eindpunt is het verschil tussen echte en sham neurofeedbackgroepen in baseline-gecorrigeerde HR tijdens het koude-pijntaakvenster op de formele experimentele dag.

Belangrijke secundaire eindpunten zijn:

het tussen-groep verschil in linker DLPFC-activatie, geïndexeerd door taakgerelateerde HbO β-coëfficiënten; en het tussen-groep verschil in DLPFC interhemisferische synchronisatie, geïndexeerd door Fisher z-getransformeerde WTC-maten.

Verkennende mediatieanalyses zijn gepland om te testen of het effect van groepstoewijzing op baseline-gecorrigeerde HR indirect geassocieerd is met veranderingen in linker DLPFC-activatie en met veranderingen in DLPFC interhemisferische synchronisatie. In deze modellen wordt groep behandeld als de blootstelling, corticale metrieken als mediators, en baseline-gecorrigeerde HR als de uitkomst; covariaten spiegelen die opgenomen in de primaire analyse. Niet-parametrische bootstrap-methoden worden gebruikt om indirecte effecten en hun betrouwbaarheidsintervallen te schatten.

De primaire en secundaire eindpunten worden geanalyseerd met lineaire mixed-effects modellen met groep als een vast effect, vooraf gespecificeerde baseline-ongebalanceerde covariaten ingevoerd als additionele vaste effecten, en deelnemeridentificatie opgenomen als een random intercept om herhaalde metingen waar relevant te verklaren. Parameters worden geschat door restricted maximum likelihood, en statistische significantie wordt geëvalueerd met F-tests met Satterthwaite-benaderingen voor de vrijheidsgraden. Effectenschattingen worden gerapporteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen en p-waarden.

Veiligheidsuitkomsten bestaan uit de incidentie en het profiel van adverse events (AEs) van randomisatie tot voltooiing van de experimentele sessie, met bijzondere aandacht voor symptomen gerelateerd aan bradycardie of hypotensie, uitgesproken sympathische activatie, koude-pijnintolerantie, huidirritatie op sensorplaatsen, en geluid-gerelateerd ongemak. AEs en ernstige AEs worden gedocumenteerd en beheerd volgens vooraf gedefinieerde procedures, met passende rapportage aan de hoofdonderzoeker en ethische toezichthoudende instanties.

Veiligheidsanalyses worden uitgevoerd in de intention-to-treat populatie (alle gerandomiseerde deelnemers). Analyses van de primaire, secundaire en verkennende effectiviteitsuitkomsten zijn beperkt tot deelnemers die met succes alle 15 stimulatieblokken op de formele experimentele dag voltooien; gegevens van sessies vroegtijdig beëindigd vanwege adverse of onverwachte gebeurtenissen en beoordeeld als niet-herstartbaar door de clinicus worden uitgesloten van effectiviteitsanalyses maar behouden voor veiligheidsanalyse.

Steekproefomvang en haalbaarheid Steekproefomvangplanning is geïnformeerd door een eerdere pilotstudie met een vergelijkbaar paradigma gericht op de rechter DLPFC, die een groot effectformaat suggereerde voor tussen-groep verschillen in baseline-aangepaste HR. Op basis van die gegevens en aannemende een tweezijdige α van 0,05 en 95% power, zouden ongeveer 48 deelnemers (24 per groep) nodig zijn om het verwachte effect te detecteren. Om rekening te houden met uitval en onvolledige sessies, plant de huidige studie een groter aantal deelnemers in te schrijven, met de uiteindelijke steekproefomvang die zowel statistische overwegingen als operationele haalbaarheid weerspiegelt.

Over het geheel genomen is deze studie ontworpen om voorlopig klinisch-graad bewijs te leveren over of closed-loop fNIRS-BCI neurofeedback gericht op de linker DLPFC cardiale autonome responsen en prefrontale activatiepatronen kan moduleren bij CHZ-patiënten met angst, en om de mechanistische rol van corticale activatie en interhemisferische synchronisatie binnen een brein-hartregulerend kader te verkennen.