Замкнутая нейрообратная связь, нацеленная на левую дорсолатеральную префронтальную кору для модуляции сердечной вегетативной регуляции при ишемической болезни сердца с тревогой (HEART-SET-2)

Этот исследовательский клинический испытание основан на развивающейся области психокардиологии, которая подчеркивает тесное взаимодействие между психическим здоровьем и сердечно-сосудистыми исходами у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Совпадающие эпидемиологические данные указывают на то, что тревожность распространена при ИБС и связана с более высокими показателями внутрибольничных осложнений, повторной госпитализации, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности. Экспериментальные и клинические исследования дополнительно предполагают, что повышенная симпатическая активация и нарушенная сердечная автономная регуляция могут образовывать физиологическую связь между тревожностью и неблагоприятным сердечным прогнозом в этой популяции.<\/p>

На нейронном уровне центральная автономная сеть (ЦАС) — включая островковую долю, поясную кору, префронтальную кору, миндалину, гипоталамус и ядра ствола мозга — обеспечивает структурный и функциональный субстрат для связи мозг-сердце. В этой сети дорсолатеральная префронтальная кора (ДЛПФК) играет ключевую роль в исполнительном контроле, мониторинге конфликта и когнитивной переоценке, а также взаимодействует с интероцептивными и автономными контрольными цепями. Предыдущие работы подтверждают функциональную латерализацию: правая ДЛПФК сильнее ассоциируется с мониторингом угрозы и симпатической мобилизацией, тогда как левая ДЛПФК больше вовлечена в нисходящий когнитивный контроль и переоценку. При стрессе предполагается, что устойчивая активация левой ДЛПФК может подавлять чрезмерный интероцептивный драйв и гипервозбуждение, потенциально способствуя вовлечению парасимпатических путей и поддерживая эмоциональную регуляцию.<\/p>

На этом механистическом фоне настоящее испытание фокусируется на пациентах со стабильной ИБС и коморбидными тревожными расстройствами — группе, характеризующейся более выраженным автономным дисбалансом и существенным фармакологическим и коморбидностно-связанным смешиванием. Основная гипотеза заключается в том, что замкнутый нейрофидбэк (НФ), нацеленный на левую ДЛПФК, может, при экспериментально индуцированном стрессе, усилить префронтальный контроль и тем самым ослабить сердечную автономную активацию, измеряемую по частоте сердечных сокращений (ЧСС), по сравнению с фиктивной контрольной группой. Исследование дополнительно постулирует, что межполушарная синхронизация между левой и правой ДЛПФК увеличится при реальном НФ, отражая более скоординированный префронтальный паттерн ответа, и что изменения ЧСС будут ассоциированы с изменениями в активации левой ДЛПФК и межполушарной связью ДЛПФК и частично опосредованы ими.<\/p>

Дизайн исследования и популяция Исследование разработано как проспективное, рандомизированное, фиктивно-контролируемое, параллельно-групповое исследовательское клиническое испытание. Взрослые со стабильной ИБС и коморбидными тревожными расстройствами проходят скрининг с использованием предопределенных кардиологических и психиатрических критериев. Ключевые особенности включают подтвержденную ИБС (стресс-тестирование, предшествующий инфаркт миокарда или ангиографический стеноз), тревожное расстройство по DSM-5, праворукость и ЧСС покоя в пределах предварительно заданного диапазона; лица с серьезными аритмиями, нестабильной стенокардией, тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелыми клапанными пороками, профилями высокого риска артериального давления или другими нестабильными медицинскими или психиатрическими состояниями исключаются. Все участники должны быть свободны от психотропных препаратов как минимум за один месяц до включения.<\/p>

После предоставления информированного согласия и завершения исходных сердечно-сосудистых и психиатрических оценок подходящие участники случайным образом распределяются в соотношении 1:1 в группу реального нейрофидбэка или группу фиктивного нейрофидбэка. Рандомизация стратифицирована и скрыта в соответствии с местными процедурами. Участники и оценщики исходов ослеплены к распределению по группам, тогда как оператор, управляющий программным обеспечением нейрофидбэка, осведомлен о назначении, но не участвует в оценке исходов.<\/p>

Нейрофидбэк-интервенция и экспериментальная парадигма Интервенция использует интерфейс мозг-компьютер на основе функциональной ближней инфракрасной спектроскопии (фБИКС-ИМК) для доставки замкнутого НФ, нацеленного на левую ДЛПФК, в сочетании с одновременной электрокардиографией (ЭКГ). Полный протокол включает адаптивную фазу тренировки (дни 1-3), за которой следует одна формальная экспериментальная сессия (день 4).<\/p>

Во время адаптивной тренировки участники получают стандартизированные инструкции по стратегиям саморегуляции, направленным на усиление активации левой ДЛПФК. Их поощряют экспериментировать с подходами, такими как внимание к медленной 1 Гц слуховой ритмической волне, эмоциональное успокоение, стабилизация настроения, переориентация внимания и позитивные образы. Каждая тренировочная сессия состоит из повторяющихся блоков 20 с отдыха — 40 с стимуляции, с мягким воздействием холодной воды (2-4°C) в периоды стимуляции. Визуальный фидбэк представлен в виде "полоски энергии", высота и цветовая карта которой в инвертированной форме соответствуют статистической мере гемодинамической активации левой ДЛПФК в реальном времени; меньшая высота полоски соответствует более сильной активации. Адаптивная фаза знакомит участников с интерфейсом и задачами, но не включается в анализ эффективности.<\/p>

На 4-й день участники завершают одну формальную сессию, состоящую из 15 блоков, каждый продолжительностью 60 с (20 с отдыха + 40 с стимуляции). На протяжении периодов стимуляции одновременно предъявляются два сигнала:<\/p>

тональный слуховой сигнал с синусоидальной амплитудной модуляцией 1 Гц при приблизительно 60 дБ, служащий ритмической якорной точкой внимания и сигналом тренировки НФ; и стрессор холодовой боли, доставляемый путем прижатия ладонной поверхности обеих рук к внешней стенке бутылки с ледяной водой объемом 0,5 л (0-2°C) в течение первых 20 с каждого периода стимуляции, без сжимания или отдергивания рук.<\/p>

Эта блочная структура соответствует циклу 0,0167 Гц (1/60 Гц), который попадает в диапазон очень низких частот, релевантный для медленных автономных и сосудистых ответов. Компонент холодовой боли создает контекст высокого стресса, в котором может быть проверена способность участников задействовать нисходящий контроль, опосредованный левой ДЛПФК, и модулировать сердечные ответы.<\/p>

Реальный против фиктивного нейрофидбэка В обеих группах зонды фБИКС размещаются симметрично над билатеральной префронтальной корой, с монтажом оптодов, покрывающим левую ДЛПФК как целевую область. Одновременно записывается трехканальная ЭКГ. Программное обеспечение NeuroMind-NIRS выполняет онлайн-предобработку сигналов оксигемоглобина (HbO) левой ДЛПФК и применяет скользящее окно общей линейной модели (GLM) для оценки связанной с задачей тестовой статистики t в реальном времени. Для отображения фидбэка используется инвертированная переменная s = -t, так что более низкая полоска на экране указывает на более высокую базовую активацию ДЛПФК.<\/p>

Группа реального нейрофидбэка использует строгий порог в области отображения (T = -3,3, соответствующий внутреннему t ≥ +3,3, приблизительно p≈0,001). При этой настройке визуальный фидбэк сильно и направленно связан с истинной активацией левой ДЛПФК, позволяя волевым усилиям участников по регуляции производить ясный и интерпретируемый эффект на отображение фидбэка, и тем самым устанавливая значимый замкнутый цикл между корковой активностью и воспринимаемой производительностью.<\/p>

Группа фиктивного нейрофидбэка использует порог, близкий к базовому (T = -0,1, соответствующий t ≈ +0,1, приблизительно p≈0,99), что заметно ослабляет эффективную связь между фидбэком и мгновенным нейронным состоянием, сохраняя интерфейс, визуально неотличимый от условия реального НФ. В этой группе фидбэк ведет себя в основном нечувствительно к подлинным изменениям в активации левой ДЛПФК, затрудняя для участников достижение истинного нейрофизиологического контроля, несмотря на схожие требования задач и воздействие.<\/p>

В обеих группах слуховой стимул, протокол холодовой боли, встраивание случайного шума в акустический поток и отсутствие вербальных указаний во время сессии на 4-й день идентичны. Участники могут выйти в любое время, и им рекомендуется избегать кофеина, алкоголя и курения, а также поддерживать адекватный сон перед формальной сессией.<\/p>

Физиологические записи и офлайн-анализ Сигналы фБИКС и ЭКГ записываются непрерывно во время экспериментальной сессии. Данные фБИКС предварительно обрабатываются офлайн в MATLAB с использованием инструментария Homer2. Стандартные шаги включают конвертацию сырой интенсивности в оптическую плотность, канальное обнаружение и коррекцию артефактов движения (с использованием предопределенных порогов и кубической сплайн-интерполяции) и полосовую фильтрацию (0,01-0,08 Гц) для удаления медленного дрейфа и высокочастотного физиологического шума. Затем изменения концентрации HbO выводятся с использованием модифицированного закона Бера-Ламберта, и сигналы корректируются по базовой линии с использованием предстимульного интервала. Последующие анализы фокусируются на HbO из-за его более высокого отношения сигнал-шум по сравнению с дезоксигемоглобином.<\/p>

Для активации левой ДЛПФК предварительно обработанные временные ряды HbO из каналов над левой ДЛПФК стандартизируются и вводятся в GLM с регрессором задачи (прямоугольный импульс, свернутый с канонической гемодинамической функцией ответа и ее производными), физиологической ковариатой, полученной из пониженно-дискретизированной ЭКГ, и членом пересечения. Для каждого участника связанные с задачей β-коэффициенты из каналов левой ДЛПФК суммируются и переносятся в модели линейных смешанных эффектов на групповом уровне.<\/p>

Для характеристики межполушарной синхронизации (МПС) исследование использует когерентность вейвлет-преобразования (WTC) для оценки временно-частотной связи между гомологичными лево-правыми каналами HbO ДЛПФК. Для каждого участника вычисляются значения WTC, усредняются в пределах предварительно заданной низкочастотной полосы (0,01-0,08 Гц) и соответствующих временных окон задачи и преобразуются с использованием преобразования Фишера z. Эти z-оценки служат количественными индексами межполушарной связи ДЛПФК для последующих групповых сравнений и медиационных анализов.<\/p>

ЧСС выводится из ЭКГ и корректируется по базовой линии относительно предстимульного периода покоя. Первичной конечной точкой является межгрупповая разница в скорректированной по базовой линии ЧСС в течение окна стимуляции на 4-й день (реальный против фиктивного НФ).<\/p>

Исходы и аналитическая структура Первичной конечной точкой является разница между группами реального и фиктивного нейрофидбэка в скорректированной по базовой линии ЧСС в течение окна задачи холодовой боли на формальном экспериментальном дне.<\/p>

Ключевые вторичные конечные точки:<\/p>

межгрупповая разница в активации левой ДЛПФК, измеряемая связанными с задачей β-коэффициентами HbO; и межгрупповая разница в межполушарной синхронизации ДЛПФК, измеряемая преобразованными по Фишеру z мерами WTC.<\/p>

Планируются исследовательские медиационные анализы для проверки, опосредовано ли влияние назначения группы на скорректированную по базовой линии ЧСС косвенно изменениями в активации левой ДЛПФК и изменениями в межполушарной синхронизации ДЛПФК. В этих моделях группа рассматривается как экспозиция, корковые метрики как медиаторы, а скорректированная по базовой линии ЧСС как исход; ковариаты зеркально отражают те, что включены в первичный анализ. Непараметрические бутстрап-методы используются для оценки косвенных эффектов и их доверительных интервалов.<\/p>

Первичные и вторичные конечные точки анализируются с использованием моделей линейных смешанных эффектов с группой как фиксированным эффектом, предварительно заданными несбалансированными по базовой линии ковариатами, введенными как дополнительные фиксированные эффекты, и идентификатором участника, включенным как случайный пересечение для учета повторных измерений, где это уместно. Параметры оцениваются методом ограниченного максимального правдоподобия, и статистическая значимость оценивается с использованием F-тестов с приближениями Сэттертуэйта к степеням свободы. Оценки эффектов сообщаются с 95% доверительными интервалами и p-значениями.<\/p>

Конечные точки безопасности состоят из частоты и профиля нежелательных явлений (НЯ) от рандомизации до завершения экспериментальной сессии, с особым вниманием к симптомам, связанным с брадикардией или гипотензией, выраженной симпатической активацией, непереносимостью холодовой боли, раздражением кожи в местах установки датчиков и дискомфортом, связанным со звуком. НЯ и серьезные НЯ документируются и управляются в соответствии с предопределенными процедурами, с соответствующим отчетом главному исследователю и органам этического надзора.<\/p>

Анализы безопасности проводятся в популяции по намерению лечить (все рандомизированные участники). Анализы первичных, вторичных и исследовательских конечных точек эффективности ограничены участниками, которые успешно завершают все 15 блоков стимуляции на формальном экспериментальном дне; данные из сессий, досрочно прекращенных из-за нежелательных или неожиданных событий и признанных невозобновляемыми клиницистом, исключаются из анализов эффективности, но сохраняются для анализа безопасности.<\/p>

Размер выборки и осуществимость Планирование размера выборки основано на более раннем пилотном исследовании с использованием аналогичной парадигмы, нацеленной на правую ДЛПФК, которое предположило большой размер эффекта для межгрупповых различий в скорректированной по базовой линии ЧСС. Основываясь на этих данных и предполагая двусторонний α 0,05 и мощность 95%, потребовалось бы приблизительно 48 участников (24 на группу) для обнаружения ожидаемого эффекта. Чтобы учесть отсев и незавершенные сессии, настоящее испытание планирует включить большее число участников, с окончательным размером выборки, отражающим как статистические соображения, так и операционную осуществимость.<\/p>

В целом, это испытание разработано для предоставления предварительных клинически значимых доказательств о том, может ли замкнутый фБИКС-ИМК нейрофидбэк, нацеленный на левую ДЛПФК, модулировать сердечные автономные ответы и префронтальные паттерны активации у пациентов с ИБС и тревожностью, и для исследования механистической роли корковой активации и межполушарной синхронизации в рамках регуляторной структуры мозг-сердце.<\/p>