Geschlossener Regelkreis Neurofeedback zur gezielten Beeinflussung des linken dorsolateralen präfrontalen Kortex für die Modulation der kardialen Autonomie bei koronarer Herzkrankheit mit Angst (HEART-SET-2)

Diese explorative klinische Studie basiert auf dem aufstrebenden Bereich der Psycho-Kardiologie, der die enge Wechselwirkung zwischen psychischer Gesundheit und kardiovaskulären Ergebnissen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) hervorhebt. Konvergierende epidemiologische Daten zeigen, dass Angst bei KHK häufig ist und mit höheren Raten von Komplikationen im Krankenhaus, Wiederaufnahmen, schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität verbunden ist. Experimentelle und klinische Studien deuten ferner darauf hin, dass eine erhöhte sympathische Erregung und eine gestörte kardiale autonome Regulation einen physiologischen Zusammenhang zwischen Angst und ungünstiger kardialer Prognose in dieser Population bilden könnten.

Auf neuronaler Ebene bietet das zentrale autonome Netzwerk (CAN) – einschließlich Inselrinde, cingulärer Kortex, präfrontaler Kortex, Amygdala, Hypothalamus und Hirnstammkerne – ein strukturelles und funktionelles Substrat für die Gehirn-Herz-Kopplung. Innerhalb dieses Netzwerks spielt der dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC) eine Schlüsselrolle bei der exekutiven Kontrolle, Konfliktüberwachung und kognitiven Neubewertung und interagiert mit interozeptiven und autonomen Kontrollkreisen. Vorherige Arbeiten unterstützen eine funktionelle Lateralisation: Der rechte DLPFC ist stärker mit der Bedrohungsüberwachung und sympathischen Mobilisierung assoziiert, während der linke DLPFC mehr an top-down kognitiver Kontrolle und Neubewertung beteiligt ist. Unter Stress wird angenommen, dass eine robuste Rekrutierung der linken DLPFC-Aktivität übermäßigen interozeptiven Antrieb und Hypererregung dämpft, möglicherweise die Beteiligung parasympathischer Bahnen erleichtert und die Emotionsregulation unterstützt.

Auf diesem mechanistischen Hintergrund konzentriert sich die vorliegende Studie auf Patienten mit stabiler KHK und komorbiden Angststörungen, eine Gruppe, die durch ausgeprägteres autonomes Ungleichgewicht und erhebliche pharmakologische und komorbiditätsbedingte Störfaktoren gekennzeichnet ist. Die zentrale Hypothese ist, dass geschlossener Neurofeedback (NF), der auf den linken DLPFC abzielt, unter experimentell induziertem Stress die präfrontale Kontrolle stärken und dadurch die kardiale autonome Erregung, indiziert durch die Herzfrequenz (HF), im Vergleich zu einer Scheinkontrollbedingung abschwächen kann. Die Studie postuliert ferner, dass die interhemisphärische Synchronisation zwischen linkem und rechtem DLPFC unter echtem NF zunehmen wird, was ein koordinierteres präfrontales Reaktionsmuster widerspiegelt, und dass Veränderungen der HF mit Veränderungen der linken DLPFC-Aktivierung und der DLPFC-interhemisphärischen Kopplung assoziiert und teilweise durch diese vermittelt werden.

Studiendesign und Population Die Studie ist als prospektive, randomisierte, scheinkontrollierte, parallele explorative klinische Studie konzipiert. Erwachsene mit stabiler KHK und komorbiden Angststörungen werden anhand vordefinierter kardialer und psychiatrischer Kriterien gescreent. Schlüsselmerkmale umfassen bestätigte KHK (Belastungstest, vorheriger Myokardinfarkt oder angiografische Stenose), DSM-5-Angststörung, Rechtshändigkeit und Ruhe-HF innerhalb eines vorgegebenen Bereichs; Personen mit schwerwiegenden Arrhythmien, instabiler Angina pectoris, fortgeschrittener Herzinsuffizienz, schwerer Herzklappenerkrankung, Hochrisiko-Blutdruckprofilen oder anderen instabilen medizinischen oder psychiatrischen Zuständen sind ausgeschlossen. Alle Teilnehmer müssen mindestens einen Monat vor der Einschreibung frei von psychotropen Medikamenten sein.

Nach Einwilligungserklärung und Abschluss der kardiovaskulären und psychiatrischen Basisbewertungen werden geeignete Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert einer echten Neurofeedback-Gruppe oder einer Schein-Neurofeedback-Gruppe zugeteilt. Die Randomisierung ist nach lokalen Verfahren stratifiziert und verdeckt. Teilnehmer und Ergebnisbewerter sind bezüglich der Gruppenzuteilung verblindet, während der Bediener der Neurofeedback-Software über die Zuordnung informiert ist, aber nicht an der Ergebnisbewertung teilnimmt.

Neurofeedback-Intervention und experimentelles Paradigma Die Intervention verwendet eine auf funktioneller Nahinfrarotspektroskopie basierende Gehirn-Computer-Schnittstelle (fNIRS-BCI), um geschlossenen NF auf den linken DLPFC zu liefern, kombiniert mit simultaner Elektrokardiographie (EKG). Das vollständige Protokoll umfasst eine adaptive Trainingsphase (Tage 1-3) gefolgt von einer einzelnen formalen experimentellen Sitzung (Tag 4).

Während des adaptiven Trainings erhalten die Teilnehmer standardisierte Anleitungen zu Selbstregulationsstrategien, die darauf abzielen, die linke DLPFC-Aktivierung zu verstärken. Sie werden ermutigt, Ansätze wie das Achten auf einen 1-Hz-Slow-Wave-auditorischen Rhythmus, emotionale Beruhigung, Stimmungsstabilisierung, Aufmerksamkeitsumlenkung und positive Vorstellungsbilder zu erproben. Jede Trainingssitzung besteht aus wiederholten 20-s-Ruhe-40-s-Stimulationsblöcken mit leichter Kaltwasserexposition (2-4°C) während der Stimulationsperioden. Visuelles Feedback wird als "Energieleiste" präsentiert, deren Höhe und Farbe in signum-invertierter Form einem statistischen Echtzeitmaß der hämodynamischen Aktivierung des linken DLPFC entsprechen; niedrigere Leistenhöhe entspricht stärkerer Aktivierung. Die adaptive Phase gewöhnt die Teilnehmer an die Schnittstelle und Aufgaben, ist aber nicht in die Wirksamkeitsanalysen einbezogen.

Am Tag 4 absolvieren die Teilnehmer eine einzelne formale Sitzung bestehend aus 15 Blöcken von jeweils 60 s Dauer (20 s Ruhe + 40 s Stimulation). Während der Stimulationsperioden werden zwei Hinweise gleichzeitig präsentiert:

ein 1-Hz-sinusförmig amplitudenmodulierter auditorischer Ton bei etwa 60 dB, der als rhythmischer Aufmerksamkeitsanker und NF-Trainingshinweis dient; und ein Kälte-Schmerz-Stressor, ausgelöst durch das Drücken der Handflächen beider Hände gegen die Außenwand einer 0,5-L-Eiswasserflasche (0-2°C) während der ersten 20 s jeder Stimulationsperiode, ohne die Hände zu greifen oder zurückzuziehen.

Diese Blockstruktur entspricht einem 0,0167-Hz-(1/60-Hz)-Zyklus, der in den sehr niederfrequenten Bereich fällt, der für langsame autonome und vaskuläre Reaktionen relevant ist. Die Kälte-Schmerz-Komponente schafft einen Hochstresskontext, in dem die Fähigkeit der Teilnehmer, eine vom linken DLPFC vermittelte Top-down-Kontrolle zu engagieren und kardiale Reaktionen zu modulieren, getestet werden kann.

Echter versus Schein-Neurofeedback In beiden Gruppen werden fNIRS-Sonden symmetrisch über dem bilateralen präfrontalen Kortex platziert, mit einer Optoden-Montage, die den linken DLPFC als Zielregion abdeckt. Dreikanal-EKG wird simultan aufgezeichnet. Die NeuroMind-NIRS-Software führt eine Online-Vorverarbeitung der sauerstoffreichen Hämoglobin (HbO)-Signale des linken DLPFC durch und wendet ein gleitendes Fenster des allgemeinen linearen Modells (GLM) an, um eine aufgabenbezogene Teststatistik t in Echtzeit zu schätzen. Für die Feedback-Anzeige wird eine signum-invertierte Variable s = -t verwendet, sodass eine niedrigere Bildschirmleiste eine höhere zugrundeliegende DLPFC-Aktivierung anzeigt.

Die echte Neurofeedback-Gruppe verwendet einen strengen Schwellenwert im Anzeigebereich (T = -3,3, entsprechend einem internen t ≥ +3,3, ungefähr p≈0,001). Unter dieser Einstellung ist das visuelle Feedback stark und richtungsbezogen an die echte linke DLPFC-Aktivierung gekoppelt, sodass die willentlichen Regulierungsbemühungen der Teilnehmer einen klaren und interpretierbaren Effekt auf die Feedback-Anzeige erzeugen und dadurch eine bedeutungsvolle geschlossene Schleife zwischen kortikaler Aktivität und wahrgenommener Leistung etablieren.

Die Schein-Neurofeedback-Gruppe verwendet einen nahezu basalen Schwellenwert (T = -0,1, entsprechend t ≈ +0,1, ungefähr p≈0,99), was die effektive Kopplung zwischen Feedback und instantanem neuronalem Zustand deutlich abschwächt, während eine visuell von der echten NF-Bedingung ununterscheidbare Schnittstelle beibehalten wird. In dieser Gruppe verhält sich das Feedback weitgehend unempfindlich gegenüber echten Veränderungen der linken DLPFC-Aktivierung, was es den Teilnehmern trotz ähnlicher Aufgabenanforderungen und Exposition erschwert, echte neurophysiologische Kontrolle zu erreichen.

In beiden Gruppen sind der auditorische Stimulus, das Kälte-Schmerz-Protokoll, die Einbettung von zufälligem Rauschen im akustischen Strom und das Fehlen von verbaler Anleitung während der Sitzung am Tag 4 identisch. Teilnehmer können sich jederzeit zurückziehen, und sie werden angewiesen, Koffein, Alkohol und Rauchen zu vermeiden und vor der formellen Sitzung ausreichend Schlaf zu halten.

Physiologische Aufzeichnungen und Offline-Analyse fNIRS- und EKG-Signale werden während der experimentellen Sitzung kontinuierlich aufgezeichnet. fNIRS-Daten werden offline in MATLAB mit dem Homer2-Toolbox vorverarbeitet. Standard-Schritte umfassen die Umwandlung von Rohintensität in optische Dichte, kanalweise Erkennung und Korrektur von Bewegungsartefakten (unter Verwendung vordefinierter Schwellenwerte und kubischer Spline-Interpolation) und Bandpass-Filterung (0,01-0,08 Hz), um langsame Drift und hochfrequentes physiologisches Rauschen zu entfernen. HbO-Konzentrationsänderungen werden dann unter Verwendung des modifizierten Beer-Lambert-Gesetzes abgeleitet, und Signale werden unter Verwendung des Prästimulus-Intervalls basislinienkorrigiert. Nachfolgende Analysen konzentrieren sich auf HbO aufgrund seines höheren Signal-Rausch-Verhältnisses im Vergleich zu Desoxyhämoglobin.

Für die linke DLPFC-Aktivierung werden vorverarbeitete HbO-Zeitreihen von Kanälen über dem linken DLPFC standardisiert und in ein GLM mit einem Aufgabenregressor (Rechteckfunktion gefaltet mit einer kanonischen hämodynamischen Antwortfunktion und ihren Ableitungen), einem physiologischen Kovariaten abgeleitet von heruntergetastetem EKG und einem Intercept-Term eingegeben. Für jeden Teilnehmer werden aufgabenbezogene β-Koeffizienten aus den linken DLPFC-Kanälen zusammengefasst und in gruppenebenen linearen Mixed-Effects-Modellen weitergeführt.

Um die interhemisphärische Synchronisation (IHS) zu charakterisieren, verwendet die Studie Wavelet-Transform-Kohärenz (WTC), um die Zeitfrequenzkopplung zwischen homologen links-rechts DLPFC-HbO-Kanälen zu schätzen. Für jeden Teilnehmer werden WTC-Werte berechnet, innerhalb eines vorgegebenen Niederfrequenzbands (0,01-0,08 Hz) und relevanter Aufgabenzeitfenster gemittelt und unter Verwendung der Fisher-z-Transformation transformiert. Diese z-Werte dienen als quantitative Indizes der DLPFC-interhemisphärischen Kopplung für nachfolgende Gruppenvergleiche und Mediationsanalysen.

HF wird aus EKG abgeleitet und relativ zur prästimulus Ruheperiode basislinienkorrigiert. Der primäre Endpunkt ist der Unterschied zwischen den Gruppen in der basislinienkorrigierten HF während des Stimulationsfensters am Tag 4 (echter vs. Schein NF).

Ergebnisse und analytischer Rahmen Der primäre Endpunkt ist der Unterschied zwischen echten und Schein-Neurofeedback-Gruppen in der basislinienkorrigierten HF während des Kälte-Schmerz-Aufgabenfensters am formalen experimentellen Tag.

Wichtige sekundäre Endpunkte sind:

der Unterschied zwischen den Gruppen in der linken DLPFC-Aktivierung, indiziert durch aufgabenbezogene HbO-β-Koeffizienten; und der Unterschied zwischen den Gruppen in der DLPFC-interhemisphärischen Synchronisation, indiziert durch Fisher-z-transformierte WTC-Maße.

Explorative Mediationsanalysen sind geplant, um zu testen, ob der Effekt der Gruppenzuteilung auf die basislinienkorrigierte HF indirekt mit Veränderungen der linken DLPFC-Aktivierung und mit Veränderungen der DLPFC-interhemisphärischen Synchronisation assoziiert ist. In diesen Modellen wird Gruppe als Exposition, kortikale Metriken als Mediatoren und basislinienkorrigierte HF als Ergebnis behandelt; Kovariaten spiegeln diejenigen wider, die in der primären Analyse enthalten sind. Nicht-parametrische Bootstrap-Methoden werden verwendet, um indirekte Effekte und ihre Konfidenzintervalle zu schätzen.

Die primären und sekundären Endpunkte werden unter Verwendung linearer Mixed-Effects-Modelle mit Gruppe als festem Effekt, vorgegebenen Basis-Ungleichgewichts-Kovariaten als zusätzliche feste Effekte und Teilnehmerkennung als zufälliger Intercept zur Berücksichtigung wiederholter Messungen, wo relevant, analysiert. Parameter werden durch eingeschränkte Maximum-Likelihood geschätzt, und statistische Signifikanz wird unter Verwendung von F-Tests mit Satterthwaite-Approximationen zu den Freiheitsgraden bewertet. Effektschätzungen werden mit 95%-Konfidenzintervallen und p-Werten berichtet.

Sicherheitsendpunkte bestehen aus der Inzidenz und dem Profil unerwünschter Ereignisse (UE) von der Randomisierung bis zum Abschluss der experimentellen Sitzung, mit besonderer Aufmerksamkeit auf Symptome im Zusammenhang mit Bradykardie oder Hypotonie, ausgeprägter sympathischer Aktivierung, Kälte-Schmerz-Unverträglichkeit, Hautreizung an Sensorenstellen und schallbedingtem Unbehagen. UE und schwerwiegende UE werden nach vordefinierten Verfahren dokumentiert und behandelt, mit angemessener Meldung an den Hauptuntersucher und Ethik-Überwachungsgremien.

Sicherheitsanalysen werden in der Intention-to-Treat-Population (alle randomisierten Teilnehmer) durchgeführt. Analysen der primären, sekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte sind auf Teilnehmer beschränkt, die alle 15 Stimulationsblöcke am formalen experimentellen Tag erfolgreich abschließen; Daten von Sitzungen, die aufgrund unerwünschter oder unerwarteter Ereignisse früh beendet und vom Kliniker als nicht wiederaufnehmbar eingestuft wurden, sind von Wirksamkeitsanalysen ausgeschlossen, aber für Sicherheitsanalysen beibehalten.

Stichprobengröße und Machbarkeit Die Stichprobenplanung wird durch eine frühere Pilotstudie mit einem ähnlichen Paradigma, das auf den rechten DLPFC abzielte, informiert, die einen großen Effekt für Unterschiede zwischen den Gruppen in basislinienadjustierter HF nahelegte. Basierend auf diesen Daten und unter Annahme eines zweiseitigen α von 0,05 und 95% Power wären ungefähr 48 Teilnehmer (24 pro Gruppe) erforderlich, um den erwarteten Effekt zu detektieren. Um Attrition und unvollständige Sitzungen zu berücksichtigen, plant die vorliegende Studie, eine größere Anzahl von Teilnehmern einzuschließen, wobei die endgültige Stichprobengröße sowohl statistische Überlegungen als auch operationelle Machbarkeit widerspiegelt.

Insgesamt ist diese Studie konzipiert, um vorläufige klinische Evidenz darüber zu liefern, ob geschlossener fNIRS-BCI-Neurofeedback, der auf den linken DLPFC abzielt, kardiale autonome Reaktionen und präfrontale Aktivierungsmuster bei KHK-Patienten mit Angst modulieren kann, und die mechanistische Rolle kortikaler Aktivierung und interhemisphärischer Synchronisation innerhalb eines Gehirn-Herz-Regulationsrahmens zu explorieren.