Suljettuun silmukkaan perustuva neurotakaisinkytkentä, joka kohdistuu vasempaan dorsolateraalisesta prefrontaalikorteksiin sydämen autonomisen säätelyn saavuttamiseksi sepelvaltimotaudissa, johon liittyy ahdistuneisuus (HEART-SET-2)

Tämä tutkiva kliininen koe perustuu kehittyvään psykokardiologian alaan, joka korostaa mielenterveyden ja sydän- ja verisuonitautien lopputulosten välistä läheistä vuorovaikutusta sepelvaltimotaudin (CHD) potilailla. Yhtenevä epidemiologinen data osoittaa, että ahdistuneisuus on yleistä CHD:ssä ja liittyy korkeampiin sairaalassa hoidettavien komplikaatioiden, uudelleen sairaalahoidon, merkittävien haittallisten sydän- ja verisuonitapahtumien ja kuolleisuuden määriin. Kokeelliset ja kliiniset tutkimukset viittaavat edelleen siihen, että kohonnut sympaattinen aktivaatio ja häiriintynyt sydämen autonominen säätely voivat muodostaa fysiologisen linkin ahdistuneisuuden ja haitallisen sydänennusteen välillä tässä populaatiossa.

Neuraalisella tasolla keskusautonominen verkosto (CAN) – mukaan lukien aivokuoren saareke, vyöhykekuori, etuotsalohko, mantelitumake, hypotalamus ja aivorungon tumakkeet – tarjoaa rakenteellisen ja toiminnallisen pohjan aivo-sydän-kytkennälle. Tässä verkostossa dorsolateraalinen etuotsalohko (DLPFC) toimii keskeisessä roolissa toimeenpanon ohjauksessa, konfliktin seurannassa ja kognitiivisessa uudelleenarvioinnissa, ja se vuorovaikuttaa interoseptiivisten ja autonomisten ohjauspiirien kanssa. Aikaisempi työ tukee toiminnallista lateralisaatiota: oikea DLPFC liittyy vahvemmin uhkaseurantaan ja sympaattiseen mobilisaatioon, kun taas vasen DLPFC on enemmän mukana ylhäältä-alas -kognitiivisessa ohjauksessa ja uudelleenarvioinnissa. Stressin alaisena vasemman DLPFC:n aktiivisuuden vankkaa rekrytointia pidetään liiallisen interoseptiivisen ajon ja hyperaktivaation vaimentajana, mahdollisesti edistäen parasympaattisten reittien käyttöönottoa ja tukien tunnesäätelyä.

Tällä mekanistisella taustalla nykyinen koe keskittyy stabiilin CHD:n ja komorbideiden ahdistuneisuushäiriöiden potilaisiin, ryhmään, jolle on ominaista voimakkaampi autonominen epätasapaino ja merkittävä lääkeaine- ja komorbiditeettiin liittyvä sekoittava tekijä. Keskeinen hypoteesi on, että suljetun silmukan neurofeedback (NF), joka kohdistuu vasempaan DLPFC:hen, voi kokeellisesti indusoidun stressin alaisena vahvistaa etuotsalohkon ohjausta ja siten vähentää sydämen autonomista aktivaatiota, mitattuna syketiheydellä (HR), verrattuna valekontrollitilanteeseen. Tutkimus esittää edelleen, että interhemisfäärinen synkronisaatio vasemman ja oikean DPFC:n välillä kasvaa todellisen NF:n alaisena, heijastaen koordinaatiollisempaa etuotsalohkovastekuviota, ja että muutokset HR:ssä liittyvät muutoksiin vasemman DLPFC:n aktivaatiossa ja DLPFC:n interhemisfäärisessä kytkennässä ja osittain välittyvät niiden kautta.

Tutkimussuunnittelu ja populaatio Tutkimus on suunniteltu prospektiiviseksi, satunnaistetuksi, valekontrolloiduksi, rinnakkaisryhmäiseksi tutkivaksi kliiniseksi kokeeksi. Aikuisia, joilla on stabiili CHD ja komorbideita ahdistuneisuushäiriöitä, seulotaan käyttäen ennalta määriteltyjä kardiologisia ja psykiatrisia kriteerejä. Keskeisiin piirteisiin kuuluvat vahvistettu CHD (rasitustestaus, aiempi sydäninfarkti tai angiografinen ahtautuma), DSM-5 ahdistuneisuushäiriö, oikeakätisyys ja leposyketiheys ennalta määrätyllä alueella; henkilöt, joilla on merkittäviä rytmihäiriöitä, epästabiili angina, edistynyt sydämen vajaatoiminta, vaikea läppätauti, korkean riskin verenpaineen profiilit tai muut epästabiilit lääketieteelliset tai psykiatriset tilat, suljetaan pois. Kaikkien osallistujien on oltava psykoaktiivisista lääkkeistä vapaana vähintään kuukausi ennen osallistumista.

Annettuaan tietoon perustuvan suostumuksen ja suoritettuaan perustason sydän- ja verisuoni- ja psykiatriset arviot, kelvolliset osallistujat satunnaistetaan 1:1-suhteessa todellisen neurofeedback-ryhmään tai vale-neurofeedback-ryhmään. Satunnaistaminen on kerroksitettu ja salattu paikallisten menettelyjen mukaisesti. Osallistujat ja lopputulosten arvioijat ovat sokeutettuja ryhmäjakoon, kun taas neurofeedback-ohjelmistoa käyttävä operaattori tietää jaon, mutta ei osallistu lopputulosten arviointiin.

Neurofeedback-interventio ja kokeellinen paradigma Interventio käyttää toiminnalliseen lähi-infrapunaspektroskopiaan perustuvaa aivo-tietokone-liitäntää (fNIRS-BCI) toimittamaan suljetun silmukan NF:ää, joka kohdistuu vasempaan DLPFC:hen, yhdistettynä samanaikaiseen elektrokardiografiaan (EKG). Koko protokolla koostuu mukautuvasta koulutusvaiheesta (päivät 1-3), jota seuraa yksi muodollinen kokeellinen istunto (päivä 4).

Mukautuvan koulutuksen aikana osallistujat saavat standardoituja ohjeita itsesäätelystrategioista, joilla pyritään vahvistamaan vasemman DLPFC:n aktivaatiota. Heitä rohkaistaan kokeilemaan lähestymistapoja, kuten 1 Hz hitaan aallon auditiivisen rytmin huomioimista, emotionaalista rauhoittumista, mielialan stabilointia, tarkkaavuuden uudelleenorientointia ja positiivista kuvittelua. Jokainen koulutusistunto koostuu toistuvista 20 s lepo - 40 s stimulaatio lohkoista, joissa on lievää kylmän veden altistusta (2-4°C) stimulaatiojaksojen aikana. Visuaalinen palaute esitetään "energiapalkkina", jonka korkeus ja värikartta, etumerkki-invertoituna muotona, vastaa reaaliaikaista tilastollista vasemman DLPFC:n hemodynaamisesta aktivaatiosta; alempi palkkikorkeus vastaa vahvempaa aktivaatiota. Mukautuva vaihe tutustuttaa osallistujat käyttöliittymään ja tehtäviin, mutta sitä ei sisällytetä tehokkuusanalyyseihin.

Päivänä 4 osallistujat suorittavat yhden muodollisen istunnon, joka koostuu 15 lohkosta, kukin 60 s kestoinen (20 s lepo + 40 s stimulaatio). Koko stimulaatiojaksojen ajan esitetään kaksi vihjettä samanaikaisesti:

1 Hz sinimuotoisesti amplitudimoduloitu auditiivinen ääni noin 60 dB:llä, joka toimii rytmisenä tarkkaavuusankkurina ja NF-koulutusvihjeenä; ja kylmäkivun stressitekijä, joka toteutetaan siten, että osallistujat painavat molempien käsien kämmenpinnan 0,5 L jäävesipullon (0-2°C) ulkoseinää vastaan kunkin stimulaatiojakson ensimmäisen 20 s aikana, tarttumatta tai vetäytymättä käsillään.

Tämä lohkorakenne vastaa 0,0167 Hz (1/60 Hz) sykliä, joka kuuluu erittäin matalan taajuuden alueelle, joka on relevantti hitaiden autonomisten ja verisuonivasteiden kannalta. Kylmäkivukomponentti luo korkean stressin kontekstin, jossa osallistujien kykyä käyttää vasemman DLPFC:n välittämää ylhäältä-alas -ohjausta ja moduloida sydänvasteita voidaan testata.

Todellinen vs. vale neurofeedback Molemmissa ryhmissä fNIRS-antojat asetetaan symmetrisesti bilateralisen etuotsalohkon päälle, antimontasilla, jotka kattavat vasemman DLPFC:n kohdealueena. Kolmi-liitin EKG:tä tallennetaan samanaikaisesti. NeuroMind-NIRS-ohjelmisto suorittaa vasemman DLPFC:n hapettuneen hemoglobiinin (HbO) signaalien online-esikäsittelyn ja soveltaa liukuvaa ikkunaa yleistä lineaarista mallia (GLM) estimoimaan tehtävään liittyvää testitilastoa t reaaliaikaisesti. Palautenäytölle käytetään etumerkki-invertoitua muuttujaa s = -t, jotta alempi näytön palkki ilmaisee korkeampaa taustalla olevaa DLPFC-aktivaatiota.

Todellinen-neurofeedback-ryhmä käyttää tiukkaa kynnystä näyttöalueella (T = -3,3, vastaa sisäistä t ≥ +3,3, noin p≈0,001). Tässä asetuksessa visuaalinen palaute on vahvasti ja suuntaisesti kytketty todelliseen vasemman DLPFC:n aktivaatioon, sallien osallistujien tahdonalaisten säätelyponnistusten tuottaa selkeän ja tulkittavan vaikutuksen palautteenäyttöön, ja siten muodostaen merkityksellisen suljetun silmukan aivokuoriaktiivisuuden ja havaittavan suorituskyvyn välille.

Vale-neurofeedback-ryhmä käyttää lähes perustason kynnystä (T = -0,1, vastaa t ≈ +0,1, noin p≈0,99), joka heikentää merkittävästi palautteen ja hetkellisen neuron tilan välistä tehollista kytkentää samalla kun ylläpidetään visuaalisesti erottamatonta käyttöliittymää todellisesta NF-tilanteesta. Tässä ryhmässä palaute käyttäytyy tavalla, joka on suurelta osin herkkä todellisille muutoksille vasemman DLPFC:n aktivaatiossa, mikä vaikeuttaa osallistujien saavuttaa todellista neurofysiologista ohjausta huolimatta samankaltaisista tehtävänvaatimuksista ja altistuksesta.

Molemmissa ryhmissä auditiivinen ärsyke, kylmäkivun protokolla, satunnaisen kohinan upottaminen akustiseen virtaan ja istunnon sisäisen sanallisen ohjauksen puute päivänä 4 ovat identtisiä. Osallistujat voivat vetäytyä milloin tahansa, ja heitä neuvotaan välttämään kofeiinia, alkoholia ja tupakointia sekä ylläpitämään riittävää unen määrää ennen muodollista istuntoa.

Fysiologiset tallenteet ja offline-analyysi fNIRS- ja EKG-signaalit tallennetaan jatkuvasti kokeellisen istunnon aikana. fNIRS-dataa esikäsitellään offline-tilassa MATLABissa käyttäen Homer2-työkalua. Vakiovaiheet sisältävät raaka-intensiteetin muuntamisen optiseksi tiheydeksi, kanavakohtaisen liikeartefaktien havaitsemisen ja korjauksen (käyttäen ennalta määriteltyjä kynnyksiä ja kuutiosplini-interpolaatiota) ja kaistanpäästösuodatuksen (0,01-0,08 Hz) poistaakseen hitaan ajautumisen ja korkeataajuiset fysiologiset kohinat. HbO-konsentraatiomuutokset johdetaan sitten käyttäen modifioitua Beer-Lambertin lakia, ja signaalit korjataan perustasoon käyttäen pre-stimulus-väliä. Seuraavat analyysit keskittyvät HbO:hon sen korkeamman signaali-kohinasuhteen vuoksi verrattuna deoksihemoglobiiniin.

Vasemman DLPFC:n aktivaatiolle esikäsitellyt HbO-aikasarjat vasemman DLPFC:n yläpuolelta kanavilta standardoidaan ja syötetään GLM:ään tehtävän regressorilla (laatikkoauto konvoloitu kanonisen hemodynaamisen vastefunktion ja sen derivaattojen kanssa), fysiologisella kovariaatilla, joka on johdettu alennettusta EKG:stä, ja vakiotermillä. Jokaiselle osallistujalle tehtävään liittyvät β-kertoimet vasemman DLPFC:n kanavilta tiivistetään ja siirretään eteenpäin ryhmätason lineaarisissa sekavaikutusmalleissa.

Interhemisfäärisen synkronisaation (IHS) karakterisoimiseksi tutkimus käyttää wavelet-muunnoskoherenssia (WTC) estimoimaan aika-taajuuskytkentää homologisten vasen-oikea DLPFC HbO-kanavien välillä. Jokaiselle osallistujalle WTC-arvot lasketaan, keskiarvoidaan ennalta määrätyllä matalataajuisella kaistalla (0,01-0,08 Hz) ja relevantteina tehtäväaikaväleinä, ja muunnetaan käyttäen Fisherin z-muunnosta. Nämä z-pisteet toimii kvantitatiivisina indekseinä DLPFC:n interhemisfääriselle kytkennälle seuraavia ryhmävertailuja ja välitysanalyysejä varten.

HR johdetaan EKG:stä ja korjataan perustasoon suhteessa pre-stimulus lepojaksoon. Ensisijainen päätepiste on ryhmien välinen ero perustasoon korjatussa HR:ssä stimulaatioikkunassa päivänä 4 (todellinen vs. vale NF).

Lopputulokset ja analyyttinen viitekehys Ensisijainen päätepiste on ero todellisen ja valeneurofeedback-ryhmien välillä perustasoon korjatussa HR:ssä kylmäkivun tehtäväikkunassa muodollisella kokeellisella päivällä.

Keskeiset toissijaiset päätepisteet ovat:

ryhmien välinen ero vasemman DLPFC:n aktivaatiossa, mitattuna tehtävään liittyvillä HbO β-kertoimilla; ja ryhmien välinen ero DLPFC:n interhemisfäärisessä synkronisaatiossa, mitattuna Fisher z-muunnetuilla WTC-mittauksilla.

Tutkivia välitysanalyysejä suunnitellaan testaamaan, onko ryhmäjaon vaikutus perustasoon korjattuun HR:ään välillisesti yhteydessä muutoksiin vasemman DLPFC:n aktivaatiossa ja muutoksiin DLPFC:n interhemisfäärisessä synkronisaatiossa. Näissä malleissa ryhmää käsitellään altistuksena, aivokuorimetriikoita väliaineina ja perustasoon korjattua HR:ää lopputuloksena; kovariaatit vastaavat ensisijaisessa analyysissä mukana olevia. Epäparametrisia bootstrap-menetelmiä käytetään estimoimaan välilliset vaikutukset ja niiden luottamusvälit.

Ensisijaiset ja toissijaiset päätepisteet analysoidaan käyttäen lineaarisia sekavaikutusmalleja, joissa ryhmä on kiinteä vaikutus, ennalta määritellyt perustasossa epätasapainoiset kovariaatit syötettyinä lisäkiinteinä vaikutuksina, ja osallistujan tunniste sisällytettynä satunnaisena vakioterminä huomioimaan toistetut mittaukset, kun relevanttia. Parametrit estimoidaan rajoitetulla maksimitodennäköisyydellä, ja tilastollinen merkitsevyys arvioidaan käyttäen F-testejä Satterthwaite-approksimaatioilla vapausasteille. Vaikutusestimaatit raportoidaan 95 % luottamusvälillä ja p-arvoilla.

Turvallisuuspäätepisteet koostuvat haittatapahtumien (AEs) esiintyvyydestä ja profiilista satunnaistamisesta kokeellisen istunnon valmistumiseen asti, erityisesti huomioiden oireet, jotka liittyvät bradykardiaan tai hypotensioon, voimakkaaseen sympaattiseen aktivaatioon, kylmäkivun sietämättömyyteen, ihon ärsyttymiseen antimien kohdilla ja ääniin liittyvään epämukavuuteen. AEs:t ja vakavat AEs:t dokumentoidaan ja hoidetaan ennalta määriteltyjen menettelyjen mukaisesti, asianmukaisella raportoinnilla pääinvestigaattorille ja eettisille valvontaelimille.

Turvallisuusanalyysit suoritetaan aikomuksesta hoitaa -populaatiossa (kaikki satunnaistetut osallistujat). Ensisijaisten, toissijaisten ja tutkivien tehokkuuspäätepisteiden analyysit rajoitetaan osallistujiin, jotka suorittavat onnistuneesti kaikki 15 stimulaatiolohkoa muodollisella kokeellisella päivällä; data istunnoista, jotka keskeytetään ennenaikaisesti haitallisten tai odottamattomien tapahtumien vuoksi ja joita kliinikko arvioi ei-uudelleenaloitettaviksi, suljetaan pois tehokkuusanalyyseistä, mutta säilytetään turvallisuusanalyysiä varten.

Otoskoko ja toteutettavuus Otoskoon suunnittelu perustuu aiempaan pilottitutkimukseen, joka käytti samanlaista paradigmaa kohdistettuna oikeaan DLPFC:hen, joka viittasi suureen vaikutuskokoon ryhmien välisissä eroissa perustasoon säätöisessä HR:ssä. Perustuen näihin tietoihin ja olettaen kaksisuuntaisen α:n 0,05 ja 95 % voimatehon, tarvittaisiin noin 48 osallistujaa (24 per ryhmä) havaitsemaan odotettu vaikutus. Sallien poistumiset ja epätäydelliset istunnot, nykyinen koe suunnittelee rekrytoivansa suuremman määrän osallistujia, ja lopullinen otoskoko heijastaa sekä tilastollisia näkökohtia että operatiivista toteutettavuutta.

Kokonaisuudessaan tämä koe on suunniteltu tarjoamaan alustavaa kliinisen tason näyttöä siitä, voiko suljetun silmukan fNIRS-BCI neurofeedback, joka kohdistuu vasempaan DLPFC:hen, moduloida sydämen autonomisia vasteita ja etuotsalohkon aktivaatiokuviota CHD-potilailla, joilla on ahdistuneisuus, ja tutkia aivokuoriaktivaation ja interhemisfäärisen synkronisaation mekanistista roolia aivo-sydän-säätelyviitekehyksessä.