Rétroaction Neurologique en Boucle Fermée Ciblant le Cortex Préfrontal Dorsolatéral Gauche pour la Modulation Autonome Cardiaque dans la Maladie Coronarienne avec Anxiété (HEART-SET-2)

Cet essai clinique exploratoire s'inscrit dans le domaine émergent de la psycho-cardiologie, qui met en lumière l'interaction étroite entre la santé mentale et les résultats cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronarienne (MC). Les données épidémiologiques convergentes indiquent que l'anxiété est fréquente dans la MC et est associée à des taux plus élevés de complications intrahospitalières, de réhospitalisation, d'événements cardiovasculaires majeurs indésirables et de mortalité. Les études expérimentales et cliniques suggèrent en outre qu'une activation sympathique accrue et une régulation autonome cardiaque perturbée peuvent constituer un lien physiologique entre l'anxiété et le pronostic cardiaque défavorable dans cette population.

Au niveau neural, le réseau autonome central (RAC) - incluant l'insula, le cortex cingulaire, le cortex préfrontal, l'amygdale, l'hypothalamus et les noyaux du tronc cérébral - fournit un substrat structurel et fonctionnel pour le couplage cerveau-cœur. Au sein de ce réseau, le cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) joue un rôle clé dans le contrôle exécutif, la surveillance des conflits et la réévaluation cognitive, et interagit avec les circuits de contrôle intéroceptif et autonome. Les travaux antérieurs soutiennent une latéralisation fonctionnelle : le CPFDL droit est plus fortement associé à la surveillance des menaces et à la mobilisation sympathique, tandis que le CPFDL gauche est davantage impliqué dans le contrôle cognitif descendant et la réévaluation. Sous stress, un recrutement robuste de l'activité du CPFDL gauche est censé atténuer la conduite intéroceptive excessive et l'hyperactivation, facilitant potentiellement l'engagement des voies parasympathiques et soutenant la régulation émotionnelle.

Sur cette base mécanistique, le présent essai se concentre sur les patients atteints de MC stable et de troubles anxieux comorbides, un groupe caractérisé par un déséquilibre autonome plus prononcé et des facteurs de confusion substantiels liés à la pharmacologie et aux comorbidités. L'hypothèse centrale est que le neurofeedback en boucle fermée (NF) ciblant le CPFDL gauche peut, sous stress induit expérimentalement, renforcer le contrôle préfrontal et ainsi atténuer l'activation autonome cardiaque, indexée par la fréquence cardiaque (FC), par rapport à une condition témoin simulée. L'étude postule en outre que la synchronisation interhémisphérique entre les CPFDL gauche et droit augmentera sous NF réel, reflétant un schéma de réponse préfrontal plus coordonné, et que les changements de FC seront associés à, et partiellement médiés par, les changements dans l'activation du CPFDL gauche et le couplage interhémisphérique du CPFDL.

Conception de l'étude et population L'étude est conçue comme un essai clinique exploratoire prospectif, randomisé, contrôlé simulé, à groupes parallèles. Les adultes atteints de MC stable et de troubles anxieux comorbides sont dépistés à l'aide de critères cardiaques et psychiatriques prédéfinis. Les caractéristiques clés incluent une MC confirmée (test d'effort, infarctus du myocarde antérieur, ou sténose angiographique), un trouble anxieux DSM-5, la dextralité, et une FC au repos dans une plage prédéfinie ; les individus présentant des arythmies majeures, une angine instable, une insuffisance cardiaque avancée, une valvulopathie sévère, des profils tensionnels à haut risque, ou d'autres conditions médicales ou psychiatriques instables sont exclus. Tous les participants doivent être exempts de médicaments psychotropes pendant au moins un mois avant l'inclusion.

Après avoir fourni un consentement éclairé et complété les évaluations cardiovasculaires et psychiatriques de base, les participants éligibles sont randomisés dans un rapport 1:1 à un groupe de neurofeedback réel ou à un groupe de neurofeedback simulé. La randomisation est stratifiée et dissimulée selon les procédures locales. Les participants et les évaluateurs des résultats sont en aveugle quant à l'attribution du groupe, tandis que l'opérateur exécutant le logiciel de neurofeedback est conscient de l'affectation mais ne participe pas à l'évaluation des résultats.

Intervention de neurofeedback et paradigme expérimental L'intervention utilise une interface cerveau-ordinateur basée sur la spectroscopie fonctionnelle proche infrarouge (fNIRS-BCI) pour délivrer un NF en boucle fermée ciblant le CPFDL gauche, combinée à une électrocardiographie (ECG) simultanée. Le protocole complet comprend une phase d'entraînement adaptatif (jours 1-3) suivie d'une seule session expérimentale formelle (jour 4).

Pendant l'entraînement adaptatif, les participants reçoivent des instructions standardisées sur les stratégies d'autorégulation visant à améliorer l'activation du CPFDL gauche. Ils sont encouragés à expérimenter des approches telles que l'attention à un rythme auditif à ondes lentes de 1 Hz, l'apaisement émotionnel, la stabilisation de l'humeur, la réorientation attentionnelle et l'imagerie positive. Chaque session d'entraînement consiste en des blocs répétés de 20 s de repos - 40 s de stimulation, avec une exposition légère à l'eau froide (2-4°C) pendant les périodes de stimulation. Le retour visuel est présenté sous forme d'une "barre d'énergie" dont la hauteur et la carte de couleur, sous forme inversée, correspondent à une mesure statistique en temps réel de l'activation hémodynamique du CPFDL gauche ; une hauteur de barre plus basse correspond à une activation plus forte. La phase adaptative familiarise les participants avec l'interface et les tâches mais n'est pas incluse dans les analyses d'efficacité.

Au jour 4, les participants complètent une seule session formelle composée de 15 blocs, chacun d'une durée de 60 s (20 s de repos + 40 s de stimulation). Tout au long des périodes de stimulation, deux indices sont présentés simultanément :

un ton auditif modulé en amplitude sinusoïdalement à 1 Hz à environ 60 dB servant d'ancre attentionnelle rythmique et d'indice d'entraînement NF ; et un facteur de stress de douleur froide, délivré en demandant aux participants d'appuyer la surface palmaire des deux mains contre la paroi extérieure d'une bouteille d'eau glacée de 0,5 L (0-2°C) pendant les premières 20 s de chaque période de stimulation, sans saisir ou retirer leurs mains.

Cette structure de bloc correspond à un cycle de 0,0167 Hz (1/60 Hz), qui se situe dans la gamme de très basse fréquence pertinente pour les réponses autonomes et vasculaires lentes. La composante de douleur froide crée un contexte de stress élevé, dans lequel la capacité des participants à engager un contrôle descendant médié par le CPFDL gauche et à moduler les réponses cardiaques peut être testée.

Neurofeedback réel versus simulé Dans les deux groupes, les sondes fNIRS sont placées symétriquement sur le cortex préfrontal bilatéral, avec un montage d'optodes couvrant le CPFDL gauche comme région cible. L'ECG à trois dérivations est enregistré simultanément. Le logiciel NeuroMind-NIRS effectue un prétraitement en ligne des signaux d'hémoglobine oxygénée (HbO) du CPFDL gauche et applique un modèle linéaire général (GLM) à fenêtre glissante pour estimer en temps réel une statistique de test t liée à la tâche. Pour l'affichage du retour, une variable inversée s = -t est utilisée de sorte qu'une barre plus basse à l'écran indique une activation sous-jacente plus élevée du CPFDL.

Le groupe de neurofeedback réel utilise un seuil strict dans le domaine d'affichage (T = -3,3, correspondant à un t interne ≥ +3,3, environ p≈0,001). Sous ce réglage, le retour visuel est fortement et directionnellement couplé à la véritable activation du CPFDL gauche, permettant aux efforts de régulation volontaire des participants de produire un effet clair et interprétable sur l'affichage du retour, établissant ainsi une boucle fermée significative entre l'activité corticale et la performance perçue.

Le groupe de neurofeedback simulé utilise un seuil proche de la ligne de base (T = -0,1, correspondant à t ≈ +0,1, environ p≈0,99), ce qui affaiblit notablement le couplage effectif entre le retour et l'état neural instantané tout en maintenant une interface visuellement indiscernable de la condition NF réel. Dans ce groupe, le retour se comporte d'une manière largement insensible aux changements authentiques de l'activation du CPFDL gauche, rendant difficile pour les participants d'atteindre un véritable contrôle neurophysiologique malgré des exigences de tâche et une exposition similaires.

Dans les deux groupes, le stimulus auditif, le protocole de douleur froide, l'incorporation de bruit aléatoire dans le flux acoustique, et l'absence de guidance verbale en session au jour 4 sont identiques. Les participants sont libres de se retirer à tout moment, et il leur est conseillé d'éviter la caféine, l'alcool et le tabac et de maintenir un sommeil adéquat avant la session formelle.

Enregistrements physiologiques et analyse hors ligne Les signaux fNIRS et ECG sont enregistrés en continu pendant la session expérimentale. Les données fNIRS sont prétraitées hors ligne dans MATLAB à l'aide de la boîte à outils Homer2. Les étapes standard incluent la conversion de l'intensité brute en densité optique, la détection et la correction des artefacts de mouvement par canal (en utilisant des seuils prédéfinis et une interpolation par spline cubique), et le filtrage passe-bande (0,01-0,08 Hz) pour supprimer la dérive lente et le bruit physiologique haute fréquence. Les changements de concentration d'HbO sont ensuite dérivés en utilisant la loi de Beer-Lambert modifiée, et les signaux sont corrigés de la ligne de base en utilisant l'intervalle pré-stimulus. Les analyses ultérieures se concentrent sur l'HbO en raison de son rapport signal/bruit plus élevé par rapport à la désoxyhémoglobine.

Pour l'activation du CPFDL gauche, les séries temporelles d'HbO prétraitées des canaux sur le CPFDL gauche sont standardisées et entrées dans un GLM avec un régresseur de tâche (fonction porte convoluée avec une fonction de réponse hémodynamique canonique et ses dérivées), une covariable physiologique dérivée de l'ECG sous-échantillonnée, et un terme d'interception. Pour chaque participant, les coefficients β liés à la tâche des canaux du CPFDL gauche sont résumés et reportés dans des modèles linéaires à effets mixtes au niveau du groupe.

Pour caractériser la synchronisation interhémisphérique (SIH), l'étude utilise la cohérence par transformée en ondelettes (WTC) pour estimer le couplage temps-fréquence entre les canaux HbO homologues gauche-droit du CPFDL. Pour chaque participant, les valeurs WTC sont calculées, moyennées dans une bande de basse fréquence prédéfinie (0,01-0,08 Hz) et dans les fenêtres temporelles de tâche pertinentes, et transformées en utilisant la transformation z de Fisher. Ces z-scores servent d'indices quantitatifs du couplage interhémisphérique du CPFDL pour les comparaisons de groupe ultérieures et les analyses de médiation.

La FC est dérivée de l'ECG et corrigée de la ligne de base par rapport à la période de repos pré-stimulus. Le critère de jugement principal est la différence entre les groupes dans la FC corrigée de la ligne de base pendant la fenêtre de stimulation au jour 4 (NF réel vs simulé).

Critères de jugement et cadre analytique Le critère de jugement principal est la différence entre les groupes de neurofeedback réel et simulé dans la FC corrigée de la ligne de base pendant la fenêtre de tâche de douleur froide le jour expérimental formel.

Les critères de jugement secondaires clés sont :

la différence entre les groupes dans l'activation du CPFDL gauche, indexée par les coefficients β d'HbO liés à la tâche ; et la différence entre les groupes dans la synchronisation interhémisphérique du CPFDL, indexée par les mesures WTC transformées en z de Fisher.

Des analyses de médiation exploratoires sont prévues pour tester si l'effet de l'affectation du groupe sur la FC corrigée de la ligne de base est indirectement associé aux changements dans l'activation du CPFDL gauche et aux changements dans la synchronisation interhémisphérique du CPFDL. Dans ces modèles, le groupe est traité comme l'exposition, les mesures corticales comme médiateurs, et la FC corrigée de la ligne de base comme le résultat ; les covariables reflètent celles incluses dans l'analyse principale. Des méthodes de bootstrap non paramétriques sont utilisées pour estimer les effets indirects et leurs intervalles de confiance.

Les critères de jugement principaux et secondaires sont analysés à l'aide de modèles linéaires à effets mixtes avec le groupe comme effet fixe, les covariables de déséquilibre de base prédéfinies entrées comme effets fixes supplémentaires, et l'identifiant du participant inclus comme interception aléatoire pour tenir compte des mesures répétées le cas échéant. Les paramètres sont estimés par maximum de vraisemblance restreint, et la signification statistique est évaluée à l'aide de tests F avec des approximations de Satterthwaite pour les degrés de liberté. Les estimations d'effet sont rapportées avec des intervalles de confiance à 95 % et des valeurs p.

Les critères de jugement de sécurité consistent en l'incidence et le profil des événements indésirables (EI) de la randomisation jusqu'à la fin de la session expérimentale, avec une attention particulière aux symptômes liés à la bradycardie ou à l'hypotension, à l'activation sympathique prononcée, à l'intolérance à la douleur froide, à l'irritation cutanée au niveau des sites des capteurs, et à l'inconfort lié au son. Les EI et les événements indésirables graves sont documentés et gérés selon des procédures prédéfinies, avec un signalement approprié au chercheur principal et aux organismes de surveillance éthique.

Les analyses de sécurité sont menées dans la population en intention de traiter (tous les participants randomisés). Les analyses des critères de jugement d'efficacité principaux, secondaires et exploratoires sont limitées aux participants qui complètent avec succès les 15 blocs de stimulation le jour expérimental formel ; les données des sessions terminées prématurément en raison d'événements indésirables ou inattendus et jugées non redémarrables par le clinicien sont exclues des analyses d'efficacité mais conservées pour l'analyse de sécurité.

Taille de l'échantillon et faisabilité La planification de la taille de l'échantillon est informée par une étude pilote antérieure utilisant un paradigme similaire ciblant le CPFDL droit, qui suggérait une taille d'effet importante pour les différences entre les groupes dans la FC ajustée sur la ligne de base. Sur la base de ces données et en supposant un α bilatéral de 0,05 et une puissance de 95 %, environ 48 participants (24 par groupe) seraient nécessaires pour détecter l'effet anticipé. Pour tenir compte de l'attrition et des sessions incomplètes, le présent essai prévoit d'inclure un nombre plus important de participants, la taille finale de l'échantillon reflétant à la fois des considérations statistiques et la faisabilité opérationnelle.

Dans l'ensemble, cet essai est conçu pour fournir des preuves préliminaires de qualité clinique sur la question de savoir si le neurofeedback en boucle fermée fNIRS-BCI ciblant le CPFDL gauche peut moduler les réponses autonomes cardiaques et les schémas d'activation préfrontale chez les patients MC avec anxiété, et pour explorer le rôle mécanistique de l'activation corticale et de la synchronisation interhémisphérique dans un cadre de régulation cerveau-cœur.