Neurofeedback de Bucle Cerrado Dirigido a la Corteza Prefrontal Dorsolateral Izquierda para la Modulación Autonómica Cardíaca en la Enfermedad de las Arterias Coronarias con Ansiedad (HEART-SET-2)

Este ensayo clínico exploratorio se basa en el campo emergente de la psicocardiología, que destaca la estrecha interacción entre la salud mental y los resultados cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria (CHD). Los datos epidemiológicos convergentes indican que la ansiedad es común en la CHD y se asocia con tasas más altas de complicaciones intrahospitalarias, rehospitalización, eventos cardiovasculares adversos mayores y mortalidad. Los estudios experimentales y clínicos sugieren además que la elevada activación simpática y la alteración de la regulación autonómica cardíaca pueden constituir un vínculo fisiológico entre la ansiedad y el pronóstico cardíaco adverso en esta población.

A nivel neural, la red autonómica central (CAN) -que incluye la ínsula, la corteza cingulada, la corteza prefrontal, la amígdala, el hipotálamo y los núcleos del tronco encefálico- proporciona un sustrato estructural y funcional para el acoplamiento cerebro-corazón. Dentro de esta red, la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) desempeña un papel clave en el control ejecutivo, la monitorización del conflicto y la reevaluación cognitiva, e interactúa con los circuitos de control interoceptivo y autonómico. Trabajos previos respaldan la lateralización funcional: la DLPFC derecha se asocia más fuertemente con la monitorización de amenazas y la movilización simpática, mientras que la DLPFC izquierda está más involucrada en el control cognitivo de arriba hacia abajo y la reevaluación. Bajo estrés, se considera que el reclutamiento robusto de la actividad de la DLPFC izquierda amortigua el impulso interoceptivo excesivo y la hiperactivación, facilitando potencialmente la activación de las vías parasimpáticas y apoyando la regulación emocional.

Sobre este trasfondo mecanicista, el presente ensayo se centra en pacientes con CHD estable y trastornos de ansiedad comórbidos, un grupo caracterizado por un desequilibrio autonómico más pronunciado y una confusión sustancial relacionada con la farmacología y la comorbilidad. La hipótesis central es que la neuroretroalimentación (NF) de bucle cerrado dirigida a la DLPFC izquierda puede, bajo estrés inducido experimentalmente, fortalecer el control prefrontal y, por lo tanto, atenuar la activación autonómica cardíaca, indexada por la frecuencia cardíaca (HR), en comparación con una condición de control simulado. El estudio postula además que la sincronización interhemisférica entre la DLPFC izquierda y derecha aumentará bajo NF real, reflejando un patrón de respuesta prefrontal más coordinado, y que los cambios en la HR estarán asociados con, y parcialmente mediados por, cambios en la activación de la DLPFC izquierda y el acoplamiento interhemisférico de la DLPFC.

Diseño del estudio y población El estudio está diseñado como un ensayo clínico exploratorio prospectivo, aleatorizado, controlado con simulación y de grupos paralelos. Se evalúan adultos con CHD estable y trastornos de ansiedad comórbidos utilizando criterios cardíacos y psiquiátricos predefinidos. Las características clave incluyen CHD confirmada (prueba de esfuerzo, infarto de miocardio previo o estenosis angiográfica), trastorno de ansiedad DSM-5, dominancia manual derecha y HR en reposo dentro de un rango preespecificado; se excluyen individuos con arritmias mayores, angina inestable, insuficiencia cardíaca avanzada, enfermedad valvular grave, perfiles de presión arterial de alto riesgo u otras condiciones médicas o psiquiátricas inestables. Todos los participantes deben estar libres de medicamentos psicotrópicos durante al menos un mes antes de la inscripción.

Después de proporcionar el consentimiento informado y completar las evaluaciones cardiovasculares y psiquiátricas basales, los participantes elegibles son asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a un grupo de neuroretroalimentación real o a un grupo de neuroretroalimentación simulada. La aleatorización se estratifica y oculta según los procedimientos locales. Los participantes y los evaluadores de resultados están cegados a la asignación de grupos, mientras que el operador que ejecuta el software de neuroretroalimentación conoce la asignación pero no participa en la evaluación de resultados.

Intervención de neuroretroalimentación y paradigma experimental La intervención utiliza una interfaz cerebro-computadora basada en espectroscopia funcional de infrarrojo cercano (fNIRS-BCI) para administrar NF de bucle cerrado dirigida a la DLPFC izquierda, combinada con electrocardiografía (ECG) simultánea. El protocolo completo comprende una fase de entrenamiento adaptativo (días 1-3) seguida de una única sesión experimental formal (día 4).

Durante el entrenamiento adaptativo, los participantes reciben instrucciones estandarizadas sobre estrategias de autorregulación destinadas a mejorar la activación de la DLPFC izquierda. Se les anima a experimentar con enfoques como atender a un ritmo auditivo de onda lenta de 1 Hz, calma emocional, estabilización del estado de ánimo, reorientación atencional e imaginería positiva. Cada sesión de entrenamiento consiste en bloques repetidos de 20 s de descanso y 40 s de estimulación, con exposición leve a agua fría (2-4°C) durante los períodos de estimulación. La retroalimentación visual se presenta como una "barra de energía" cuya altura y mapa de colores, en forma de signo invertido, se corresponde con una medida estadística en tiempo real de la activación hemodinámica de la DLPFC izquierda; una altura de barra más baja corresponde a una activación más fuerte. La fase adaptativa familiariza a los participantes con la interfaz y las tareas, pero no se incluye en los análisis de eficacia.

En el día 4, los participantes completan una única sesión formal que consta de 15 bloques, cada uno de 60 s de duración (20 s de descanso + 40 s de estimulación). A lo largo de los períodos de estimulación, se presentan dos señales simultáneamente:

un tono auditivo modulado en amplitud sinusoidalmente a 1 Hz a aproximadamente 60 dB que sirve como ancla atencional rítmica y señal de entrenamiento de NF; y un estresor de dolor por frío, administrado pidiendo a los participantes que presionen la superficie palmar de ambas manos contra la pared exterior de una botella de agua helada de 0,5 L (0-2°C) durante los primeros 20 s de cada período de estimulación, sin agarrar o retirar las manos.

Esta estructura de bloques corresponde a un ciclo de 0,0167 Hz (1/60 Hz), que cae dentro del rango de frecuencia muy baja relevante para las respuestas autonómicas y vasculares lentas. El componente de dolor por frío crea un contexto de alto estrés, en el que puede probarse la capacidad de los participantes para activar el control de arriba hacia abajo mediado por la DLPFC izquierda y modular las respuestas cardíacas.

Neuroretroalimentación real versus simulada En ambos grupos, las sondas fNIRS se colocan simétricamente sobre la corteza prefrontal bilateral, con una montura de optodos que cubre la DLPFC izquierda como región objetivo. Se registra simultáneamente ECG de tres derivaciones. El software NeuroMind-NIRS realiza un preprocesamiento en línea de las señales de hemoglobina oxigenada (HbO) de la DLPFC izquierda y aplica un modelo lineal general (GLM) de ventana deslizante para estimar un estadístico de prueba t relacionado con la tarea en tiempo real. Para la visualización de retroalimentación, se utiliza una variable de signo invertido s = -t de modo que una barra más baja en pantalla indique una mayor activación subyacente de la DLPFC.

El grupo de neuroretroalimentación real utiliza un umbral estricto en el dominio de visualización (T = -3,3, correspondiente a una t interna ≥ +3,3, aproximadamente p≈0,001). Bajo esta configuración, la retroalimentación visual está fuertemente y direccionalmente acoplada a la verdadera activación de la DLPFC izquierda, permitiendo que los esfuerzos de regulación volicional de los participantes produzcan un efecto claro e interpretable en la visualización de retroalimentación, y estableciendo así un bucle cerrado significativo entre la actividad cortical y el rendimiento percibido.

El grupo de neuroretroalimentación simulada utiliza un umbral cercano a la línea base (T = -0,1, correspondiente a t ≈ +0,1, aproximadamente p≈0,99), que debilita marcadamente el acoplamiento efectivo entre la retroalimentación y el estado neural instantáneo mientras mantiene una interfaz visualmente indistinguible de la condición de NF real. En este grupo, la retroalimentación se comporta de una manera mayormente insensible a los cambios genuinos en la activación de la DLPFC izquierda, dificultando que los participantes logren un control neurofisiológico real a pesar de demandas de tarea y exposición similares.

En ambos grupos, el estímulo auditivo, el protocolo de dolor por frío, la incrustación de ruido aleatorio dentro de la secuencia acústica y la falta de guía verbal durante la sesión en el día 4 son idénticos. Los participantes son libres de retirarse en cualquier momento, y se les aconseja evitar la cafeína, el alcohol y fumar, y mantener un sueño adecuado antes de la sesión formal.

Registros fisiológicos y análisis fuera de línea Las señales fNIRS y ECG se registran continuamente durante la sesión experimental. Los datos fNIRS se preprocesan fuera de línea en MATLAB utilizando el toolbox Homer2. Los pasos estándar incluyen la conversión de la intensidad bruta a densidad óptica, la detección y corrección de artefactos de movimiento por canal (usando umbrales predefinidos e interpolación de spline cúbico), y el filtrado de paso de banda (0,01-0,08 Hz) para eliminar la deriva lenta y el ruido fisiológico de alta frecuencia. Luego, los cambios de concentración de HbO se derivan usando la ley de Beer-Lambert modificada, y las señales se corrigen en base a la línea base utilizando el intervalo pre-estímulo. Los análisis subsiguientes se centran en la HbO debido a su mayor relación señal-ruido en comparación con la desoxihemoglobina.

Para la activación de la DLPFC izquierda, las series temporales de HbO preprocesadas de los canales sobre la DLPFC izquierda se estandarizan y se introducen en un GLM con un regresor de tarea (función escalón convolucionada con una función de respuesta hemodinámica canónica y sus derivadas), una covariable fisiológica derivada de ECG remuestreado y un término de intercepto. Para cada participante, los coeficientes β relacionados con la tarea de los canales de la DLPFC izquierda se resumen y se llevan a modelos de efectos mixtos lineales a nivel de grupo.

Para caracterizar la sincronización interhemisférica (IHS), el estudio utiliza coherencia de transformada wavelet (WTC) para estimar el acoplamiento tiempo-frecuencia entre canales de HbO homólogos de DLPFC izquierda-derecha. Para cada participante, se calculan los valores de WTC, se promedian dentro de una banda de baja frecuencia preespecificada (0,01-0,08 Hz) y ventanas de tiempo de tarea relevantes, y se transforman usando la transformación z de Fisher. Estas puntuaciones z sirven como índices cuantitativos del acoplamiento interhemisférico de la DLPFC para comparaciones grupales subsiguientes y análisis de mediación.

La HR se deriva del ECG y se corrige en base a la línea base en relación con el período de reposo pre-estímulo. El criterio de valoración principal es la diferencia entre grupos en la HR corregida en base a la línea base durante la ventana de estimulación en el día 4 (NF real vs simulado).

Resultados y marco analítico El criterio de valoración principal es la diferencia entre los grupos de neuroretroalimentación real y simulado en la HR corregida en base a la línea base durante la ventana de tarea de dolor por frío en el día experimental formal.

Los criterios de valoración secundarios clave son:

la diferencia entre grupos en la activación de la DLPFC izquierda, indexada por los coeficientes β de HbO relacionados con la tarea; y la diferencia entre grupos en la sincronización interhemisférica de la DLPFC, indexada por las medidas de WTC transformadas z de Fisher.

Se planifican análisis de mediación exploratorios para probar si el efecto de la asignación de grupo en la HR corregida en base a la línea base está indirectamente asociado con cambios en la activación de la DLPFC izquierda y con cambios en la sincronización interhemisférica de la DLPFC. En estos modelos, el grupo se trata como la exposición, las métricas corticales como mediadores y la HR corregida en base a la línea base como resultado; las covariables reflejan las incluidas en el análisis primario. Se utilizan métodos de bootstrap no paramétricos para estimar los efectos indirectos y sus intervalos de confianza.

Los criterios de valoración primarios y secundarios se analizan utilizando modelos de efectos mixtos lineales con el grupo como efecto fijo, covariables preespecificadas de desequilibrio basal introducidas como efectos fijos adicionales, y el identificador del participante incluido como intercepto aleatorio para tener en cuenta las medidas repetidas cuando sea relevante. Los parámetros se estiman por máxima verosimilitud restringida, y la significación estadística se evalúa utilizando pruebas F con aproximaciones de Satterthwaite a los grados de libertad. Las estimaciones de efecto se reportan con intervalos de confianza del 95% y valores p.

Los criterios de valoración de seguridad consisten en la incidencia y el perfil de eventos adversos (AEs) desde la aleatorización hasta la finalización de la sesión experimental, con especial atención a los síntomas relacionados con bradicardia o hipotensión, activación simpática pronunciada, intolerancia al dolor por frío, irritación cutánea en los sitios del sensor y molestias relacionadas con el sonido. Los AEs y los AEs graves se documentan y manejan de acuerdo con procedimientos predefinidos, con la notificación adecuada al investigador principal y a los organismos de supervisión ética.

Los análisis de seguridad se realizan en la población por intención de tratar (todos los participantes aleatorizados). Los análisis de los criterios de valoración de eficacia primarios, secundarios y exploratorios se restringen a los participantes que completan con éxito los 15 bloques de estimulación en el día experimental formal; los datos de sesiones terminadas prematuramente debido a eventos adversos o inesperados y juzgados no reiniciables por el clínico se excluyen de los análisis de eficacia pero se retienen para el análisis de seguridad.

Tamaño de la muestra y viabilidad La planificación del tamaño de la muestra se basa en un estudio piloto anterior que utilizó un paradigma similar dirigido a la DLPFC derecha, que sugirió un tamaño del efecto grande para las diferencias entre grupos en la HR ajustada en base a la línea base. Basándose en esos datos y asumiendo una α bilateral de 0,05 y un poder del 95%, se requerirían aproximadamente 48 participantes (24 por grupo) para detectar el efecto anticipado. Para permitir la deserción y las sesiones incompletas, el presente ensayo planea reclutar un número mayor de participantes, con el tamaño de muestra final reflejando tanto consideraciones estadísticas como viabilidad operativa.

En general, este ensayo está diseñado para proporcionar evidencia preliminar de grado clínico sobre si la neuroretroalimentación de bucle cerrado fNIRS-BCI dirigida a la DLPFC izquierda puede modular las respuestas autonómicas cardíacas y los patrones de activación prefrontal en pacientes con CHD y ansiedad, y para explorar el papel mecanicista de la activación cortical y la sincronización interhemisférica dentro de un marco regulatorio cerebro-corazón.