Slutna systemets neurofeedback riktad mot den vänstra dorsolaterala prefrontala kortex för kardiell autonom modulering vid kranskärlssjukdom med ångest (HEART-SET-2)

Denna explorativa kliniska studie är grundad i det framväxande området psykokardiologi, som belyser den nära interaktionen mellan mental hälsa och kardiovaskulära utfall hos patienter med kranskärlssjukdom (CHD). Överensstämmande epidemiologiska data indikerar att ångest är vanligt vid CHD och är förknippat med högre frekvens av komplikationer under sjukhusvistelse, återinläggning, större kardiovaskulära händelser och dödlighet. Experimentella och kliniska studier tyder vidare på att förhöjd sympatisk arousal och störd kardiak autonom reglering kan utgöra en fysiologisk länk mellan ångest och ogynnsam kardiak prognos i denna population.

På neural nivå utgör det centrala autonoma nätverket (CAN) – inklusive insula, cingulate cortex, prefrontala cortex, amygdala, hypothalamus och hjärnstamsnukleära – en strukturell och funktionell substrat för hjärna-hjärta-koppling. Inom detta nätverk spelar dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) en nyckelroll i exekutiv kontroll, konfliktövervakning och kognitiv omvärdering, och interagerar med interoceptiva och autonoma kontrollkretsar. Tidigare arbete stöder funktionell lateralisation: den högra DLPFC är starkare förknippad med hotövervakning och sympatisk mobilisering, medan den vänstra DLPFC är mer involverad i top-down kognitiv kontroll och omvärdering. Under stress anses robust rekrytering av vänster DLPFC-aktivitet dämpa överdriven interoceptiv drivkraft och hyperarousal, potentiellt underlätta engagemang av parasympatiska vägar och stödja emotionell reglering.

Mot denna mekanistiska bakgrund fokuserar den nuvarande studien på patienter med stabil CHD och samtidiga ångeststörningar, en grupp som kännetecknas av mer uttalad autonom obalans och betydande farmakologiska och komorbiditetsrelaterade förväxlingar. Den centrala hypotesen är att sluten neurofeedback (NF) som riktar sig mot den vänstra DLPFC kan, under experimentellt inducerad stress, stärka prefrontalkontroll och därigenom dämpa kardiak autonom arousal, indexerad av hjärtfrekvens (HR), jämfört med en sham-kontrollvillkor. Studien postulerar vidare att interhemisfärisk synkronisering mellan vänster och höger DLPFC kommer att öka under riktig NF, vilket reflekterar ett mer koordinerat prefrontalt responsmönster, och att förändringar i HR kommer att vara förknippade med, och delvis medierade av, förändringar i vänster DLPFC-aktivering och DLPFC interhemisfärisk koppling.

Studiedesign och population Studien är utformad som en prospektiv, randomiserad, sham-kontrollerad, parallellgrupps explorativ klinisk studie. Vuxna med stabil CHD och samtidiga ångeststörningar screenas med fördefinierade kardiologiska och psykiatriska kriterier. Nyckelegenskaper inkluderar bekräftad CHD (belastningstest, tidigare hjärtinfarkt eller angiografisk stenos), DSM-5-ångeststörning, högerhänthet och vilohjärtfrekvens inom ett förutbestämt intervall; individer med större arytmier, instabil angina, avancerad hjärtsvikt, svår klaffsjukdom, högriskblodtrycksprofiler eller andra instabila medicinska eller psykiatriska tillstånd utesluts. Alla deltagare måste vara fria från psykofarmaka i minst en månad före inkludering.

Efter att ha lämnat informerat samtycke och slutfört baslinjekardiovaskulära och psykiatriska bedömningar randomiseras berättigade deltagare i förhållandet 1:1 till en riktig-neurofeedbackgrupp eller en sham-neurofeedbackgrupp. Randomisering är stratifierad och dold enligt lokala procedurer. Deltagare och utvärderare är blindade för grupptilldelning, medan operatören som kör neurofeedbackmjukvaran är medveten om tilldelning men deltar inte i utvärdering av utfall.

Neurofeedbackintervention och experimentellt paradigm Interventionen använder ett funktionellt nära-infraröd spektroskopibaserat hjärna-dator-gränssnitt (fNIRS-BCI) för att leverera sluten NF som riktar sig mot den vänstra DLPFC, kombinerat med simultan elektrokardiografi (ECG). Hela protokollet omfattar en adaptiv träningsfas (dag 1-3) följt av en enda formell experimentsession (dag 4).

Under adaptiv träning får deltagare standardiserade instruktioner om självregleringsstrategier avsedda att förbättra vänster DLPFC-aktivering. De uppmuntras att experimentera med tillvägagångssätt som att uppmärksamma en 1 Hz långsamvågad auditiv rytm, emotionell lugnande, humörstabilisering, uppmärksamhetsomorientering och positiv bildskapelse. Varje träningssession består av upprepade 20 s vila-40 s stimulationsblock, med mild kallvattenexponering (2-4°C) under stimulationsperioderna. Visuell feedback presenteras som en "energistapel" vars höjd och färgkarta, i teckeninverterad form, motsvarar ett realtidsstatistiskt mått på vänster DLPFC hemodynamisk aktivering; lägre stapelhöjd motsvarar starkare aktivering. Den adaptiva fasen gör deltagarna bekanta med gränssnittet och uppgifterna men ingår inte i effektanalyserna.

På dag 4 slutför deltagarna en enda formell session bestående av 15 block, var och en 60 s lång (20 s vila + 40 s stimulation). Genom hela stimulationsperioderna presenteras två signaler samtidigt:

en 1 Hz sinusformad amplitudmodulerad auditiv ton på cirka 60 dB som fungerar som en rytmisk uppmärksamhetsankare och NF-träningssignal; och en kallsmärtestressor, levererad genom att deltagarna trycker handflatorytan på båda händerna mot ytterväggen på en 0,5 L isvattenflaska (0-2°C) under de första 20 s av varje stimulationsperiod, utan att greppa eller dra tillbaka händerna.

Denna blockstruktur motsvarar en 0,0167 Hz (1/60 Hz) cykel, som faller inom det mycket lågfrekventa området relevant för långsamma autonoma och vaskulära responser. Kallsmärtekomponenten skapar en högstresskontext, i vilken deltagarnas förmåga att engagera vänster DLPFC-medierad top-down-kontroll och modulera kardiaka responser kan testas.

Riktig versus sham neurofeedback I båda grupperna placeras fNIRS-sonder symmetriskt över den bilaterala prefrontala cortex, med en optodmontage som täcker den vänstra DLPFC som målregion. Treleds-ECG registreras simultant. NeuroMind-NIRS-mjukvaran utför onlineförbearbetning av vänster DLPFC syresatt hemoglobin (HbO)-signaler och tillämpar en glidande fönster general linjär modell (GLM) för att uppskatta en uppgiftsrelaterad teststatistik t i realtid. För feedbackvisning används en teckeninverterad variabel s = -t så att en lägre skärmstapel indikerar högre underliggande DLPFC-aktivering.

Den riktiga neurofeedbackgruppen använder en sträng tröskel i visningsdomänen (T = -3,3, motsvarande en intern t ≥ +3,3, ungefär p≈0,001). Under denna inställning är visuell feedback starkt och riktningsmässigt kopplad till sann vänster DLPFC-aktivering, vilket tillåter deltagarnas frivilliga regleringsansträngningar att producera en tydlig och tolkningsbar effekt på feedbackvisningen, och därigenom etablerar en meningsfull sluten slinga mellan kortikal aktivitet och upplevd prestanda.

Sham-neurofeedbackgruppen använder en nära-baslinjetröskel (T = -0,1, motsvarande t ≈ +0,1, ungefär p≈0,99), som markant försvagar den effektiva kopplingen mellan feedback och omedelbart neuralt tillstånd samtidigt som ett gränssnitt visuellt oskiljbart från det riktiga NF-villkoret bibehålls. I denna grupp beter sig feedback på ett sätt som är i stort sett okänsligt för autentiska förändringar i vänster DLPFC-aktivering, vilket gör det svårt för deltagare att uppnå sann neurofysiologisk kontroll trots liknande uppgiftskrav och exponering.

Över båda grupperna är den auditiva stimuleringen, kallsmärteprotokollet, inbäddat slumpmässigt brus inom den akustiska strömmen och bristen på verbala vägledningar under sessionen på dag 4 identiska. Deltagare är fria att dra sig ur när som helst, och de råds att undvika koffein, alkohol och rökning och att upprätthålla tillräcklig sömn före den formella sessionen.

Fysiologiska inspelningar och offline-analys fNIRS- och ECG-signaler registreras kontinuerligt under experimentsessionen. fNIRS-data förbearbetas offline i MATLAB med Homer2-verktygslådan. Standardsteg inkluderar omvandling av rå intensitet till optisk densitet, kanalvis detektering och korrigering av rörelseartefakter (användande fördefinierade trösklar och kubisk spline-interpolation), och bandpassfiltrering (0,01-0,08 Hz) för att ta bort långsam drift och högfrekvent fysiologiskt brus. HbO-koncentrationsförändringar härleds sedan med den modifierade Beer-Lamberts lagen, och signaler baslinjekorrigeras med förstimulusintervallet. Efterföljande analyser fokuserar på HbO på grund av dess högre signal-brus-förhållande jämfört med deoxyhemoglobin.

För vänster DLPFC-aktivering standardiseras förbearbetade HbO-tidsserier från kanaler över den vänstra DLPFC och matas in i en GLM med en uppgiftsregressor (fyrkantpuls konvolverad med en kanonisk hemodynamisk responsfunktion och dess derivator), en fysiologisk kovariat härledd från nedsamplad ECG, och en interceptterm. För varje deltagare sammanfattas uppgiftsrelaterade β-koefficienter från de vänstra DLPFC-kanalerna och förs vidare till gruppnivå linjära mixed-effects-modeller.

För att karakterisera interhemisfärisk synkronisering (IHS) använder studien vågletransformkoherens (WTC) för att uppskatta tid-frekvens-koppling mellan homologa vänster-höger DLPFC HbO-kanaler. För varje deltagare beräknas WTC-värden, genomsnittsbildas inom ett förutbestämt lågfrekvent band (0,01-0,08 Hz) och relevanta uppgiftstidsfönster, och transformeras med Fisher z-transformation. Dessa z-poäng tjänar som kvantitativa index för DLPFC interhemisfärisk koppling för efterföljande gruppjämförelser och medieringsanalyser.

HR härleds från ECG och baslinjekorrigeras relativt förstimulus viloperioden. Primärändpunkten är mellangruppsskillnaden i baslinjekorrigerad HR under stimulationsfönstret på dag 4 (riktig vs sham NF).

Utfall och analytiskt ramverk Den primära ändpunkten är skillnaden mellan riktig och sham neurofeedbackgrupper i baslinjekorrigerad HR under kallsmärteuppgiftsfönstret på den formella experimentdagen.

Viktiga sekundära ändpunkter är:

mellangruppsskillnaden i vänster DLPFC-aktivering, indexerad av uppgiftsrelaterade HbO β-koefficienter; och mellangruppsskillnaden i DLPFC interhemisfärisk synkronisering, indexerad av Fisher z-transformerade WTC-mått.

Explorativa medieringsanalyser är planerade för att testa om effekten av grupptilldelning på baslinjekorrigerad HR är indirekt förknippad med förändringar i vänster DLPFC-aktivering och med förändringar i DLPFC interhemisfärisk synkronisering. I dessa modeller behandlas grupp som exponering, kortikala mått som mediatörer, och baslinjekorrigerad HR som utfall; kovariater speglar de som ingår i den primära analysen. Icke-parametriska bootstrap-metoder används för att uppskatta indirekta effekter och deras konfidensintervall.

De primära och sekundära ändpunkterna analyseras med linjära mixed-effects-modeller med grupp som en fix effekt, förutbestämda baslinjeobalanserade kovariater inmatade som ytterligare fixa effekter, och deltagaridentifierare inkluderad som en slumpmässig intercept för att ta hänsyn till upprepade mätningar där relevant. Parametrar uppskattas med begränsad maximum likelihood, och statistisk signifikans utvärderas med F-tester med Satterthwaite-approximationer till frihetsgraderna. Effektuppskattningar rapporteras med 95% konfidensintervall och p-värden.

Säkerhetsändpunkter består av incidens och profil av adversa händelser (AEs) från randomisering genom slutförande av experimentsessionen, med särskild uppmärksamhet till symptom relaterade till bradykardi eller hypotoni, uttalad sympatisk aktivering, kallsmärteointolerans, hudirritation vid sensormonteringsplatser och ljudrelaterat obehag. AEs och allvarliga AEs dokumenteras och hanteras enligt förutbestämda procedurer, med lämplig rapportering till huvudutredare och etikövervakande organ.

Säkerhetsanalyser utförs i intention-to-treat-populationen (alla randomiserade deltagare). Analyser av de primära, sekundära och explorativa effektändpunkterna är begränsade till deltagare som framgångsrikt slutför alla 15 stimulationsblock på den formella experimentdagen; data från sessioner som avslutades tidigt på grund av adversa eller oväntade händelser och bedömdes som ej omstartbara av klinikern exkluderas från effektanalyser men behålls för säkerhetsanalys.

Stickprovsstorlek och genomförbarhet Stickprovsstorleksplanering informeras av en tidigare pilotstudie som använde ett liknande paradigm som riktade sig mot den högra DLPFC, vilket föreslog en stor effektstorlek för mellangruppsskillnader i baslinjejusterad HR. Baserat på dessa data och antagande om en tvåsidig α på 0,05 och 95% styrka skulle cirka 48 deltagare (24 per grupp) krävas för att upptäcka den förväntade effekten. För att tillåta förfall och ofullständiga sessioner planerar den nuvarande studien att rekrytera ett större antal deltagare, med den slutliga stickprovsstorleken som reflekterar både statistiska överväganden och operativ genomförbarhet.

Övergripande är denna studie utformad för att ge preliminära kliniskt kvalitetsbevis på om sluten fNIRS-BCI neurofeedback som riktar sig mot den vänstra DLPFC kan modulera kardiaka autonoma responser och prefrontala aktiveringsmönster hos CHD-patienter med ångest, och att utforska den mekanistiska rollen av kortikal aktivering och interhemisfärisk synkronisering inom ett hjärna-hjärta-regulatoriskt ramverk.