Uzavřená smyčka neurofeedbacku zaměřená na levý dorzolaterální prefrontální kortex pro modulaci srdeční autonomie u ischemické choroby srdeční s úzkostí (HEART-SET-2)

Tato průzkumná klinická studie je založena na vznikajícím oboru psychokardiologie, který zdůrazňuje úzkou interakci mezi duševním zdravím a kardiovaskulárními výsledky u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Konvergující epidemiologická data naznačují, že úzkost je u ICHS běžná a je spojena s vyššími mírami komplikací v nemocnici, rehospitalizace, závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod a mortality. Experimentální a klinické studie dále naznačují, že zvýšená sympatická aktivace a narušená srdeční autonomní regulace mohou tvořit fyziologický spoj mezi úzkostí a nepříznivou srdeční prognózou v této populaci.

Na neuronální úrovni centrální autonomní síť (CAN) – včetně insuly, cingulárního kortexu, prefrontálního kortexu, amygdaly, hypotalamu a jader mozkového kmene – poskytuje strukturální a funkční substrát pro propojení mozku a srdce. V této síti hraje dorzolaterální prefrontální kortex (DLPFC) klíčovou roli v exekutivní kontrole, monitorování konfliktu a kognitivním přehodnocení a interaguje s interoceptivními a autonomními kontrolními obvody. Předchozí práce podporuje funkční lateralizaci: pravý DLPFC je silněji spojen s monitorováním hrozeb a sympatickou mobilizací, zatímco levý DLPFC je více zapojen do shora dolů kognitivní kontroly a přehodnocení. Při stresu se předpokládá, že robustní rekrutace aktivity levého DLPFC tlumí nadměrný interoceptivní pohon a hyperarousal, potenciálně usnadňující zapojení parasympatických drah a podporující emocionální regulaci.

Na tomto mechanistickém pozadí se současná studie zaměřuje na pacienty se stabilní ICHS a komorbidními úzkostnými poruchami, skupinu charakterizovanou výraznějším autonomním nerovnováhou a významným farmakologickým a komorbiditami souvisejícím zkreslením. Hlavní hypotéza je, že uzavřená smyčka neurofeedbacku (NF) cílená na levý DLPFC může za experimentálně vyvolaného stresu posílit prefrontální kontrolu a tím utlumit srdeční autonomní aktivaci, indexovanou srdeční frekvencí (HR), ve srovnání s kontrolní podmínkou sham. Studie dále předpokládá, že interhemisférická synchronizace mezi levým a pravým DLPFC se zvýší pod reálným NF, což odráží koordinovanější prefrontální reakční vzorec, a že změny v HR budou spojeny s a částečně zprostředkovány změnami v aktivaci levého DLPFC a interhemisférickém propojení DLPFC.

Studijní design a populace Studie je navržena jako prospektivní, randomizovaná, sham-kontrolovaná, paralelní skupinová průzkumná klinická studie. Dospělí se stabilní ICHS a komorbidními úzkostnými poruchami jsou vyšetřováni pomocí předdefinovaných kardiologických a psychiatrických kritérií. Klíčové vlastnosti zahrnují potvrzenou ICHS (zátěžové testování, předchozí infarkt myokardu nebo angiografickou stenózu), DSM-5 úzkostnou poruchu, pravorukost a klidovou HR v předem stanoveném rozsahu; jedinci s významnými arytmiemi, nestabilní anginou pectoris, pokročilým srdečním selháním, závažným chlopenním onemocněním, vysokorizikovými profily krevního tlaku nebo jinými nestabilními lékařskými nebo psychiatrickými stavy jsou vyloučeni. Všichni účastníci musí být bez psychotropních léků alespoň jeden měsíc před zařazením.

Po poskytnutí informovaného souhlasu a dokončení vstupních kardiovaskulárních a psychiatrických vyšetření jsou způsobilí účastníci náhodně přiřazeni v poměru 1:1 do skupiny reálného neurofeedbacku nebo skupiny sham neurofeedbacku. Randomizace je stratifikovaná a utajená podle místních postupů. Účastníci a hodnotitelé výsledků jsou zaslepeni k přiřazení skupiny, zatímco operátor spouštějící software neurofeedbacku je si vědom přiřazení, ale neúčastní se hodnocení výsledků.

Neurofeedbacková intervence a experimentální paradigma Intervence používá funkční near-infračervenou spektroskopii založenou na rozhraní mozek-počítač (fNIRS-BCI) k poskytování uzavřené smyčky NF cílené na levý DLPFC, kombinované se současnou elektrokardiografií (EKG). Úplný protokol zahrnuje adaptační tréninkovou fázi (dny 1–3) následovanou jedinou formální experimentální sezí (den 4).

Během adaptačního tréninku účastníci dostávají standardizované instrukce o strategiích seberegulace zaměřených na zvýšení aktivace levého DLPFC. Jsou povzbuzováni k experimentování s přístupy, jako je pozornost věnovaná 1 Hz pomalému vlnovému sluchovému rytmu, emocionální zklidnění, stabilizace nálady, přeorientování pozornosti a pozitivní imaginace. Každá tréninková seze se skládá z opakovaných 20 s klidových–40 s stimulačních bloků, s mírným vystavením studené vodě (2–4 °C) během stimulačních období. Vizuální zpětná vazba je prezentována jako „energetická lišta“, jejíž výška a barevná mapa, ve formě obráceného znaménka, odpovídá statistické míře hemodynamické aktivace levého DLPFC v reálném čase; nižší výška lišty odpovídá silnější aktivaci. Adaptační fáze seznamuje účastníky s rozhraním a úkoly, ale není zahrnuta do analýz účinnosti.

Čtvrtý den účastníci dokončí jedinou formální sezi skládající se z 15 bloků, každý o délce 60 s (20 s klid + 40 s stimulace). Po celou dobu stimulačních období jsou současně prezentovány dva podněty:

1 Hz sinusově amplitudově modulovaný sluchový tón přibližně 60 dB sloužící jako rytmická pozornostní kotva a tréninkový podnět NF; a stresor studené bolesti, dodávaný tím, že účastníci přitlačí dlaňové povrchy obou rukou na vnější stěnu 0,5 L lahve s ledovou vodou (0–2 °C) během prvních 20 s každého stimulačního období, bez uchopení nebo stažení rukou.

Tato struktura bloku odpovídá cyklu 0,0167 Hz (1/60 Hz), který spadá do velmi nízkofrekvenčního rozsahu relevantního pro pomalé autonomní a vaskulární odpovědi. Složka studené bolesti vytváří kontext vysokého stresu, ve kterém lze testovat schopnost účastníků zapojit shora dolů kontrolu zprostředkovanou levým DLPFC a modulovat srdeční odpovědi.

Reálný versus sham neurofeedback V obou skupinách jsou fNIRS sondy umístěny symetricky nad bilaterálním prefrontálním kortexem, s montáží optod pokrývající levý DLPFC jako cílovou oblast. Třísvodové EKG je zaznamenáno současně. Software NeuroMind-NIRS provádí online předzpracování signálů okysličeného hemoglobinu (HbO) levého DLPFC a aplikuje klouzavé okno obecného lineárního modelu (GLM) k odhadu úlohou související testovací statistiky t v reálném čase. Pro zobrazení zpětné vazby je použita proměnná s obráceným znaménkem s = -t, takže nižší lišta na obrazovce indikuje vyšší základní aktivaci DLPFC.

Skupina reálného neurofeedbacku používá přísný práh v doméně zobrazení (T = -3,3, odpovídající vnitřnímu t ≥ +3,3, přibližně p ≈ 0,001). Za tohoto nastavení je vizuální zpětná vazba silně a směrově spojena se skutečnou aktivací levého DLPFC, což umožňuje volní regulační úsilí účastníků produkovat jasný a interpretovatelný efekt na zobrazení zpětné vazby, a tím vytváří smysluplnou uzavřenou smyčku mezi kortikální aktivitou a vnímaným výkonem.

Skupina sham neurofeedbacku používá téměř bazální práh (T = -0,1, odpovídající t ≈ +0,1, přibližně p ≈ 0,99), což výrazně oslabuje efektivní spojení mezi zpětnou vazbou a okamžitým neuronálním stavem při zachování rozhraní vizuálně nerozlišitelného od reálné NF podmínky. V této skupině se zpětná vazba chová způsobem, který je z velké části necitlivý na skutečné změny v aktivaci levého DLPFC, což ztěžuje účastníkům dosáhnout skutečné neurofyziologické kontroly navzdory podobným požadavkům úkolu a expozici.

V obou skupinách jsou sluchový podnět, protokol studené bolesti, náhodný šum vložený do akustického proudu a absence verbálního vedení během seze čtvrtý den identické. Účastníci se mohou kdykoli vzdát a je jim doporučeno vyhnout se kofeinu, alkoholu a kouření a udržovat dostatečný spánek před formální sezí.

Fyziologické záznamy a offline analýza Signály fNIRS a EKG jsou během experimentální seze kontinuálně zaznamenávány. Data fNIRS jsou offline předzpracována v MATLABu pomocí nástrojové sady Homer2. Standardní kroky zahrnují převod surové intenzity na optickou hustotu, kanálovou detekci a korekci pohybových artefaktů (pomocí předdefinovaných prahů a kubické spline interpolace) a pásmovou propust (0,01–0,08 Hz) k odstranění pomalého driftu a vysokofrekvenčního fyziologického šumu. Změny koncentrace HbO jsou poté odvozeny pomocí modifikovaného Beer-Lambertova zákona a signály jsou korigovány na základní linii pomocí pre-stimulačního intervalu. Následné analýzy se zaměřují na HbO kvůli jeho vyššímu poměru signálu k šumu ve srovnání s deoxyhemoglobinem.

Pro aktivaci levého DLPFC jsou předzpracované časové řady HbO z kanálů nad levým DLPFC standardizovány a zadány do GLM s úlohovým regresorem (obdélníková funkce konvolvovaná s kanonickou hemodynamickou odpovědní funkcí a jejími deriváty), fyziologickou kovariátou odvozenou z podvzorkovaného EKG a interceptovým členem. Pro každého účastníka jsou úlohou související β koeficienty z kanálů levého DLPFC shrnuty a přeneseny do skupinových lineárních modelů smíšených efektů.

Pro charakterizaci interhemisférické synchronizace (IHS) studie používá waveletovou transformační koherenci (WTC) k odhadu časově-frekvenčního propojení mezi homologními levopravými kanály DLPFC HbO. Pro každého účastníka jsou vypočteny hodnoty WTC, zprůměrovány v předem stanoveném nízkofrekvenčním pásmu (0,01–0,08 Hz) a relevantních časových oknech úlohy a transformovány pomocí Fisherovy z transformace. Tyto z-skóre slouží jako kvantitativní indexy interhemisférického propojení DLPFC pro následné skupinové srovnání a mediační analýzy.

HR je odvozena z EKG a korigována na základní linii vzhledem k pre-stimulačnímu klidovému období. Primárním koncovým bodem je rozdíl mezi skupinami v korigované HR během stimulačního okna čtvrtý den (reálný vs. sham NF).

Výsledky a analytický rámec Primárním koncovým bodem je rozdíl mezi skupinami reálného a sham neurofeedbacku v korigované HR během okna úlohy studené bolesti na formální experimentální den.

Klíčové sekundární koncové body jsou:

rozdíl mezi skupinami v aktivaci levého DLPFC, indexovaný úlohou souvisejícími β koeficienty HbO; a rozdíl mezi skupinami v interhemisférické synchronizaci DLPFC, indexovaný Fisher z-transformovanými měřeními WTC.

Plánují se průzkumné mediační analýzy k testování, zda je efekt přiřazení skupiny na korigovanou HR nepřímo spojen se změnami v aktivaci levého DLPFC a se změnami v interhemisférické synchronizaci DLPFC. V těchto modelech je skupina považována za expozici, kortikální metriky za mediátory a korigovaná HR za výsledek; kovariáty odpovídají těm zahrnutým v primární analýze. K odhadu nepřímých efektů a jejich intervalů spolehlivosti jsou použity neparametrické bootstrapové metody.

Primární a sekundární koncové body jsou analyzovány pomocí lineárních modelů smíšených efektů se skupinou jako fixním efektem, předem stanovenými kovariátami nevyváženými na základní linii zadanými jako další fixní efekty a identifikátorem účastníka zahrnutým jako náhodný intercept k zohlednění opakovaných měření, kde je to relevantní. Parametry jsou odhadnuty omezenou maximální věrohodností a statistická významnost je hodnocena pomocí F testů s Satterthwaiteovými aproximacemi stupňů volnosti. Odhadované efekty jsou hlášeny s 95% intervaly spolehlivosti a p hodnotami.

Bezpečnostní koncové body se skládají z incidence a profilu nežádoucích příhod (AE) od randomizace do dokončení experimentální seze, se zvláštní pozorností k příznakům souvisejícím s bradykardií nebo hypotenzí, výraznou sympatickou aktivací, intolerancí studené bolesti, podrážděním kůže v místech senzorů a nepohodlí souvisejícím se zvukem. AE a závažné AE jsou dokumentovány a řízeny podle předdefinovaných postupů s příslušným hlášením hlavnímu vyšetřovateli a etickým dohledovým orgánům.

Bezpečnostní analýzy jsou prováděny v populaci záměru k léčbě (všichni randomizovaní účastníci). Analýzy primárních, sekundárních a průzkumných účinnostních koncových bodů jsou omezeny na účastníky, kteří úspěšně dokončí všech 15 stimulačních bloků na formální experimentální den; data ze sezí předčasně ukončených z důvodu nežádoucích nebo neočekávaných událostí a posouzených lékařem jako nespustitelné jsou vyloučena z analýz účinnosti, ale zachována pro bezpečnostní analýzu.

Velikost vzorku a proveditelnost Plánování velikosti vzorku je informováno dřívější pilotní studií používající podobné paradigma cílené na pravý DLPFC, která naznačila velký efekt pro rozdíly mezi skupinami v korigované HR na základní linii. Na základě těchto dat a za předpokladu oboustranného α 0,05 a 95% síly by bylo zapotřebí přibližně 48 účastníků (24 na skupinu) k detekci očekávaného efektu. Aby bylo možné zohlednit odchod a neúplné seze, současná studie plánuje zařadit větší počet účastníků, přičemž konečná velikost vzorku odráží jak statistické úvahy, tak provozní proveditelnost.

Celkově je tato studie navržena tak, aby poskytla předběžné klinické důkazy o tom, zda uzavřená smyčka fNIRS-BCI neurofeedbacku cílená na levý DLPFC může modulovat srdeční autonomní odpovědi a prefrontální aktivační vzorce u pacientů s ICHS s úzkostí, a prozkoumat mechanistickou roli kortikální aktivace a interhemisférické synchronizace v rámci regulačního rámce mozek-srdce.