Zamknięta Pętla Neurofeedbacku Skierowana na Lewą Grzbietowo-Boczną Korę Przedczołową w Celu Modulacji Autonomicznej Serca w Chorobie Wieńcowej z Lękiem (HEART-SET-2)

To badawcze badanie kliniczne opiera się na rozwijającej się dziedzinie psychokardiologii, która podkreśla ścisłą interakcję między zdrowiem psychicznym a wynikami sercowo-naczyniowymi u pacjentów z chorobą wieńcową (CHD). Zbieżne dane epidemiologiczne wskazują, że lęk jest powszechny w CHD i wiąże się z wyższymi wskaźnikami powikłań szpitalnych, ponownych hospitalizacji, poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności. Badania eksperymentalne i kliniczne sugerują dalej, że nasilone pobudzenie współczulne i zaburzona regulacja autonomiczna serca mogą stanowić fizjologiczne powiązanie między lękiem a niekorzystnym rokowaniem kardiologicznym w tej populacji.<\/p>

Na poziomie neuronalnym, centralna sieć autonomiczna (CAN) – obejmująca wyspę, korę zakrętu obręczy, korę przedczołową, ciało migdałowate, podwzgórze i jądra pnia mózgu – zapewnia strukturalne i funkcjonalne podłoże dla sprzężenia mózg–serce. W tej sieci grzbietowo-boczna kora przedczołowa (DLPFC) odgrywa kluczową rolę w kontroli wykonawczej, monitorowaniu konfliktu i ponownej ocenie poznawczej, oraz oddziałuje z obwodami interocepcji i kontroli autonomicznej. Wcześniejsze prace potwierdzają funkcjonalną lateralizację: prawa DLPFC jest silniej związana z monitorowaniem zagrożeń i mobilizacją współczulną, podczas gdy lewa DLPFC jest bardziej zaangażowana w kontrolę poznawczą typu „odgórnego” i ponowną ocenę. Pod wpływem stresu, silna rekrutacja aktywności lewej DLPFC ma tłumić nadmierny napęd interoceptyczny i hiperpobudzenie, potencjalnie ułatwiając zaangażowanie dróg przywspółczulnych i wspierając regulację emocjonalną.<\/p>

Na tym mechanistycznym tle obecne badanie skupia się na pacjentach ze stabilną CHD i współwystępującymi zaburzeniami lękowymi, grupie charakteryzującej się bardziej wyraźną nierównowagą autonomiczną i znacznym zakłócaniem związanym z farmakologią i chorobami współistniejącymi. Główna hipoteza jest taka, że neurofeedback w pętli zamkniętej (NF) ukierunkowany na lewą DLPFC może, pod wpływem eksperymentalnie wywołanego stresu, wzmocnić kontrolę przedczołową i tym samym osłabić pobudzenie autonomiczne serca, mierzone za pomocą częstości akcji serca (HR), w porównaniu z warunkiem kontrolnym pozorowanym. Badanie dalej postuluje, że synchronizacja międzypółkulowa między lewą i prawą DLPFC wzrośnie pod wpływem rzeczywistego NF, odzwierciedlając bardziej skoordynowany wzorzec odpowiedzi przedczołowej, oraz że zmiany w HR będą związane i częściowo pośredniczone przez zmiany w aktywacji lewej DLPFC i sprzężeniu międzypółkulowym DLPFC.<\/p>

Projekt badania i populacja Badanie jest zaprojektowane jako prospektywne, randomizowane, kontrolowane pozorowaniem, równoległogrupowe badanie kliniczne o charakterze eksploracyjnym. Dorośli ze stabilną CHD i współwystępującymi zaburzeniami lękowymi są przesiewani przy użyciu predefiniowanych kryteriów kardiologicznych i psychiatrycznych. Kluczowe cechy obejmują potwierdzoną CHD (test wysiłkowy, wcześniejszy zawał mięśnia sercowego lub zwężenie angiograficzne), zaburzenie lękowe według DSM-5, praworęczność oraz spoczynkową HR w określonym zakresie; osoby z poważnymi arytmiami, niestabilną dusznicą bolesną, zaawansowaną niewydolnością serca, ciężką chorobą zastawkową, wysokim ryzykiem profilu ciśnienia krwi lub innymi niestabilnymi stanami medycznymi lub psychiatrycznymi są wykluczone. Wszyscy uczestnicy muszą być wolni od leków psychotropowych przez co najmniej jeden miesiąc przed rejestracją.<\/p>

Po udzieleniu świadomej zgody i ukończeniu podstawowych ocen sercowo-naczyniowych i psychiatrycznych, kwalifikujący się uczestnicy są losowo przydzielani w stosunku 1:1 do grupy neurofeedbacku rzeczywistego lub grupy neurofeedbacku pozorowanego. Randomizacja jest warstwowa i zaślepiona zgodnie z lokalnymi procedurami. Uczestnicy i oceniający wyniki są zaślepieni co do przydziału grupy, natomiast operator obsługujący oprogramowanie neurofeedbacku jest świadomy przypisania, ale nie uczestniczy w ocenie wyników.<\/p>

Interwencja neurofeedbacku i paradygmat eksperymentalny Interwencja wykorzystuje interfejs mózg–komputer oparty na funkcjonalnej spektroskopii bliskiej podczerwieni (fNIRS-BCI) do dostarczania neurofeedbacku w pętli zamkniętej ukierunkowanego na lewą DLPFC, w połączeniu z jednoczesną elektrokardiografią (EKG). Pełny protokół obejmuje fazę adaptacyjnego treningu (dni 1–3), po której następuje pojedyncza formalna sesja eksperymentalna (dzień 4).<\/p>

Podczas adaptacyjnego treningu uczestnicy otrzymują standaryzowane instrukcje dotyczące strategii samoregulacji mających na celu zwiększenie aktywacji lewej DLPFC. Są zachęcani do eksperymentowania z podejściami takimi jak skupianie się na 1 Hz wolnej fali dźwiękowej, uspokajanie emocjonalne, stabilizacja nastroju, przekierowanie uwagi i pozytywne wyobrażenia. Każda sesja treningowa składa się z powtarzanych bloków 20 s odpoczynku i 40 s stymulacji, z łagodną ekspozycją na zimną wodę (2–4°C) podczas okresów stymulacji. Wizualny feedback jest przedstawiany jako „pasek energii”, którego wysokość i kolor odwzorowują, w formie z odwróconym znakiem, statystyczną miarę hemodynamicznej aktywacji lewej DLPFC w czasie rzeczywistym; niższa wysokość paska odpowiada silniejszej aktywacji. Faza adaptacyjna zapoznaje uczestników z interfejsem i zadaniami, ale nie jest uwzględniana w analizach skuteczności.<\/p>

W dniu 4 uczestnicy wykonują pojedynczą formalną sesję składającą się z 15 bloków, każdy o czasie trwania 60 s (20 s odpoczynku + 40 s stymulacji). Przez cały okres stymulacji prezentowane są jednocześnie dwa sygnały:<\/p>

ton dźwiękowy o sinusoidalnie modulowanej amplitudzie 1 Hz przy około 60 dB służący jako rytmiczna kotwica uwagi i sygnał treningowy NF; oraz stresor zimna-bólu, dostarczany poprzez przyciskanie przez uczestników powierzchni dłoniowej obu dłoni do zewnętrznej ścianki butelki z lodowatą wodą o pojemności 0,5 L (0–2°C) podczas pierwszych 20 s każdego okresu stymulacji, bez chwytania lub cofania rąk.<\/p>

Ta struktura blokowa odpowiada cyklowi 0,0167 Hz (1/60 Hz), który mieści się w zakresie bardzo niskich częstotliwości istotnych dla wolnych odpowiedzi autonomicznych i naczyniowych. Składnik zimna-bólu tworzy kontekst wysokiego stresu, w którym można przetestować zdolność uczestników do zaangażowania kontroli „odgórnej” pośredniczonej przez lewą DLPFC i modulowania odpowiedzi sercowych.<\/p>

Neurofeedback rzeczywisty versus pozorowany W obu grupach, sondy fNIRS są umieszczane symetrycznie nad obustronną korą przedczołową, z montażem optod obejmującym lewą DLPFC jako region docelowy. Jednocześnie rejestrowane jest EKG z trzema odprowadzeniami. Oprogramowanie NeuroMind-NIRS wykonuje wstępne przetwarzanie online sygnałów utlenowanej hemoglobiny (HbO) z lewej DLPFC i stosuje przesuwający się model liniowy ogólny (GLM) do oszacowania statystyki testowej t związanej z zadaniem w czasie rzeczywistym. Do wyświetlania feedbacku używana jest zmienna z odwróconym znakiem s = -t, tak że niższy pasek na ekranie wskazuje wyższą podstawową aktywację DLPFC.<\/p>

Grupa neurofeedbacku rzeczywistego używa ścisłego progu w domenie wyświetlania (T = -3,3, odpowiadającego wewnętrznemu t ≥ +3,3, około p≈0,001). W tym ustawieniu, wizualny feedback jest silnie i kierunkowo sprzężony z prawdziwą aktywacją lewej DLPFC, pozwalając wysiłkom wolicjonalnej regulacji uczestników na wywołanie wyraźnego i interpretowalnego efektu na wyświetlaczu feedbacku, i tym samym ustanawiając znaczącą pętlę zamkniętą między aktywnością korową a postrzeganą wydajnością.<\/p>

Grupa neurofeedbacku pozorowanego używa progu bliskiego wartościom wyjściowym (T = -0,1, odpowiadającego t ≈ +0,1, około p≈0,99), co wyraźnie osłabia efektywne sprzężenie między feedbackiem a chwilowym stanem neuronalnym, przy zachowaniu interfejsu wizualnie nieodróżnialnego od warunku rzeczywistego NF. W tej grupie, feedback zachowuje się w sposób w dużej mierze niewrażliwy na autentyczne zmiany w aktywacji lewej DLPFC, utrudniając uczestnikom osiągnięcie prawdziwej kontroli neurofizjologicznej pomimo podobnych wymagań zadaniowych i ekspozycji.<\/p>

W obu grupach, bodziec słuchowy, protokół zimna-bólu, losowy szum osadzony w strumieniu akustycznym oraz brak werbalnych wskazówek podczas sesji w dniu 4 są identyczne. Uczestnicy mogą wycofać się w dowolnym momencie, i są zalecani, aby unikać kofeiny, alkoholu i palenia oraz utrzymywać odpowiedni sen przed formalną sesją.<\/p>

Rejestracje fizjologiczne i analiza offline Sygnały fNIRS i EKG są rejestrowane w sposób ciągły podczas sesji eksperymentalnej. Dane fNIRS są przetwarzane wstępnie offline w MATLAB przy użyciu narzędzia Homer2. Standardowe kroki obejmują konwersję surowego natężenia na gęstość optyczną, wykrywanie i korektę artefaktów ruchowych na kanał (przy użyciu predefiniowanych progów i interpolacji splajnu sześciennego) oraz filtrowanie pasmowe (0,01–0,08 Hz) w celu usunięcia wolnego dryfu i wysokoczęstotliwościowego szumu fizjologicznego. Zmiany stężenia HbO są następnie wyprowadzane przy użyciu zmodyfikowanego prawa Beera-Lamberta, a sygnały są korygowane względem wartości wyjściowych przy użyciu interwału przed stymulacją. Kolejne analizy skupiają się na HbO ze względu na jej wyższy stosunek sygnału do szumu w porównaniu z deoksyhemoglobiną.<\/p>

Dla aktywacji lewej DLPFC, przetworzone wstępnie serie czasowe HbO z kanałów nad lewą DLPFC są standaryzowane i wprowadzane do GLM z regresorem zadania (prostokąt splątany z kanoniczną funkcją odpowiedzi hemodynamicznej i jej pochodnymi), kowariantem fizjologicznym pochodzącym z próbkowanego w dół EKG i składnikiem stałym. Dla każdego uczestnika, współczynniki β związane z zadaniem z kanałów lewej DLPFC są podsumowywane i przenoszone do modeli efektów mieszanych liniowych na poziomie grupy.<\/p>

Aby scharakteryzować synchronizację międzypółkulową (IHS), badanie używa koherencji transformaty falkowej (WTC) do oszacowania sprzężenia czasowo-częstotliwościowego między homologicznymi kanałami HbO lewej i prawej DLPFC. Dla każdego uczestnika, wartości WTC są obliczane, uśredniane w predefiniowanym paśmie niskich częstotliwości (0,01–0,08 Hz) i odpowiednich oknach czasowych zadania, i transformowane przy użyciu transformacji Fishera z. Te z-punkty służą jako ilościowe wskaźniki sprzężenia międzypółkulowego DLPFC do późniejszych porównań grupowych i analiz mediacji.<\/p>

HR jest wyprowadzane z EKG i korygowane względem wartości wyjściowych w odniesieniu do okresu spoczynku przed stymulacją. Punkt końcowy pierwotny to różnica międzygrupowa w skorygowanej względem wartości wyjściowych HR podczas okna stymulacji w dniu 4 (rzeczywisty vs pozorowany NF).<\/p>

Wyniki i ramy analityczne Punkt końcowy pierwotny to różnica między grupami neurofeedbacku rzeczywistego i pozorowanego w skorygowanej względem wartości wyjściowych HR podczas okna zadania zimna-bólu w formalnym dniu eksperymentalnym.<\/p>

Kluczowe punkty końcowe drugorzędne to:<\/p>

różnica międzygrupowa w aktywacji lewej DLPFC, mierzona współczynnikami β HbO związanych z zadaniem; oraz różnica międzygrupowa w synchronizacji międzypółkulowej DLPFC, mierzona miarami WTC transformowanymi Fishera z.<\/p>

Planowane są eksploracyjne analizy mediacji, aby przetestować, czy efekt przydziału grupy na skorygowaną względem wartości wyjściowych HR jest pośrednio związany ze zmianami w aktywacji lewej DLPFC i ze zmianami w synchronizacji międzypółkulowej DLPFC. W tych modelach, grupa jest traktowana jako ekspozycja, wskaźniki korowe jako mediatory, a skorygowana względem wartości wyjściowych HR jako wynik; kowarianty odzwierciedlają te uwzględnione w analizie pierwotnej. Metody nieparametrycznego bootstrapu są używane do oszacowania efektów pośrednich i ich przedziałów ufności.<\/p>

Punkty końcowe pierwotne i drugorzędne są analizowane przy użyciu liniowych modeli efektów mieszanych z grupą jako efektem stałym, predefiniowane kowarianty niezrównoważone na wyjściu wprowadzone jako dodatkowe efekty stałe, oraz identyfikator uczestnika uwzględniony jako losowy intercept, aby uwzględnić powtarzane pomiary tam, gdzie ma to zastosowanie. Parametry są szacowane przez ograniczoną maksymalną wiarygodność, a istotność statystyczna jest oceniana przy użyciu testów F z przybliżeniami Satterthwaite'a do stopni swobody. Oszacowania efektów są raportowane z 95% przedziałami ufności i wartościami p.<\/p>

Punkty końcowe bezpieczeństwa obejmują częstość występowania i profil zdarzeń niepożądanych (AEs) od randomizacji do ukończenia sesji eksperymentalnej, ze szczególną uwagą na objawy związane z bradykardią lub niedociśnieniem, wyraźną aktywacją współczulną, nietolerancją zimna-bólu, podrażnieniem skóry w miejscach czujników i dyskomfortem związanym z dźwiękiem. AEs i poważne AEs są dokumentowane i zarządzane zgodnie z predefiniowanymi procedurami, z odpowiednim raportowaniem do głównego badacza i organów nadzoru etycznego.<\/p>

Analizy bezpieczeństwa są przeprowadzane w populacji zamiaru leczenia (wszyscy zrandomizowani uczestnicy). Analizy pierwotnych, drugorzędnych i eksploracyjnych punktów końcowych skuteczności są ograniczone do uczestników, którzy pomyślnie ukończą wszystkie 15 bloków stymulacji w formalnym dniu eksperymentalnym; dane z sesji zakończonych przedwcześnie z powodu zdarzeń niepożądanych lub nieoczekiwanych i uznanych za niemożliwe do ponownego rozpoczęcia przez klinicystę są wykluczane z analiz skuteczności, ale zachowywane do analizy bezpieczeństwa.<\/p>

Wielkość próby i wykonalność Planowanie wielkości próby jest oparte na wcześniejszym badaniu pilotażowym z użyciem podobnego paradygmatu ukierunkowanego na prawą DLPFC, które sugerowało duży rozmiar efektu dla różnic międzygrupowych w HR skorygowanej względem wartości wyjściowych. Na podstawie tych danych i przy założeniu dwustronnego α 0,05 i mocy 95%, około 48 uczestników (24 na grupę) byłoby wymaganych do wykrycia oczekiwanego efektu. Aby uwzględnić utratę uczestników i niekompletne sesje, obecne badanie planuje zrekrutować większą liczbę uczestników, z ostateczną wielkością próby odzwierciedlającą zarówno względy statystyczne, jak i wykonalność operacyjną.<\/p>

Ogólnie, to badanie jest zaprojektowane, aby dostarczyć wstępne dowody na poziomie klinicznym, czy neurofeedback w pętli zamkniętej fNIRS-BCI ukierunkowany na lewą DLPFC może modulować autonomiczne odpowiedzi sercowe i wzorce aktywacji przedczołowej u pacjentów z CHD i lękiem, oraz aby zbadać mechanistyczną rolę aktywacji korowej i synchronizacji międzypółkulowej w ramach ram regulacyjnych mózg–serce.<\/p>