Neurofeedback de Ciclo Fechado Direcionado ao Córtex Pré-Frontal Dorsolateral Esquerdo para Modulação Autonómica Cardíaca na Doença Arterial Coronária com Ansiedade (HEART-SET-2)

Este ensaio clínico exploratório está fundamentado na área emergente da psicocardiologia, que destaca a interação próxima entre a saúde mental e os resultados cardiovasculares em doentes com doença arterial coronária (CHD). Dados epidemiológicos convergentes indicam que a ansiedade é comum na CHD e está associada a taxas mais elevadas de complicações intra-hospitalares, rehospitalização, eventos cardiovasculares adversos maiores e mortalidade. Estudos experimentais e clínicos sugerem ainda que a ativação simpática aumentada e a regulação autonómica cardíaca perturbada podem formar uma ligação fisiológica entre a ansiedade e o prognóstico cardíaco adverso nesta população.

A nível neural, a rede autonómica central (CAN) - incluindo a ínsula, o córtex cingulado, o córtex pré-frontal, a amígdala, o hipotálamo e os núcleos do tronco cerebral - fornece um substrato estrutural e funcional para o acoplamento cérebro-coração. Dentro desta rede, o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) desempenha um papel fundamental no controlo executivo, na monitorização de conflitos e na reavaliação cognitiva, e interage com circuitos interoceptivos e de controlo autonómico. Trabalhos anteriores apoiam a lateralização funcional: o DLPFC direito está mais fortemente associado à monitorização de ameaças e à mobilização simpática, enquanto o DLPFC esquerdo está mais envolvido no controlo cognitivo de cima para baixo e na reavaliação. Sob stresse, pensa-se que o recrutamento robusto da atividade do DLPFC esquerdo atenue a ativação interoceptiva excessiva e a hiperativação, potencialmente facilitando o envolvimento de vias parassimpáticas e apoiando a regulação emocional.

Neste contexto mecanicista, o presente ensaio foca-se em doentes com CHD estável e perturbações de ansiedade comórbidas, um grupo caracterizado por um desequilíbrio autonómico mais pronunciado e confundimento substancial relacionado com farmacologia e comorbilidades. A hipótese central é que o neurofeedback (NF) em circuito fechado direcionado ao DLPFC esquerdo pode, sob stresse induzido experimentalmente, fortalecer o controlo pré-frontal e, assim, atenuar a ativação autonómica cardíaca, indexada pela frequência cardíaca (HR), em relação a uma condição de controlo simulada. O estudo postula ainda que a sincronização inter-hemisférica entre o DLPFC esquerdo e direito aumentará sob NF real, refletindo um padrão de resposta pré-frontal mais coordenado, e que as alterações na HR estarão associadas e parcialmente mediadas por alterações na ativação do DLPFC esquerdo e no acoplamento inter-hemisférico do DLPFC.

Desenho do estudo e população O estudo está desenhado como um ensaio clínico exploratório prospetivo, randomizado, controlado por simulação, de grupos paralelos. Adultos com CHD estável e perturbações de ansiedade comórbidas são rastreados utilizando critérios cardíacos e psiquiátricos pré-definidos. Características-chave incluem CHD confirmada (teste de stresse, enfarte do miocárdio prévio ou estenose angiográfica), perturbação de ansiedade DSM-5, destreza manual direita e HR em repouso dentro de um intervalo pré-especificado; indivíduos com arritmias maiores, angina instável, insuficiência cardíaca avançada, doença valvular grave, perfis de pressão arterial de alto risco ou outras condições médicas ou psiquiátricas instáveis são excluídos. Todos os participantes devem estar livres de medicamentos psicotrópicos durante pelo menos um mês antes da inscrição.

Após fornecer consentimento informado e completar avaliações cardiovasculares e psiquiátricas basais, os participantes elegíveis são aleatoriamente atribuídos numa proporção 1:1 a um grupo de neurofeedback real ou a um grupo de neurofeedback simulado. A randomização é estratificada e oculta de acordo com os procedimentos locais. Os participantes e os avaliadores de resultados são cegos para a atribuição do grupo, enquanto o operador que executa o software de neurofeedback está ciente da atribuição, mas não participa na avaliação de resultados.

Intervenção de neurofeedback e paradigma experimental A intervenção utiliza uma interface cérebro-computador baseada em espectroscopia de infravermelho próximo funcional (fNIRS-BCI) para fornecer NF em circuito fechado direcionado ao DLPFC esquerdo, combinado com eletrocardiografia (ECG) simultânea. O protocolo completo compreende uma fase de treino adaptativo (dias 1-3) seguida de uma única sessão experimental formal (dia 4).

Durante o treino adaptativo, os participantes recebem instruções padronizadas sobre estratégias de autorregulação destinadas a melhorar a ativação do DLPFC esquerdo. São encorajados a experimentar abordagens como prestar atenção a um ritmo auditivo de onda lenta de 1 Hz, acalmar emocionalmente, estabilizar o humor, reorientar a atenção e imagética positiva. Cada sessão de treino consiste em blocos repetidos de 20 s de repouso-40 s de estimulação, com exposição leve a água fria (2-4°C) durante os períodos de estimulação. O feedback visual é apresentado como uma "barra de energia" cuja altura e mapa de cores, de forma invertida em sinal, mapeiam uma medida estatística em tempo real da ativação hemodinâmica do DLPFC esquerdo; uma altura de barra mais baixa corresponde a uma ativação mais forte. A fase adaptativa familiariza os participantes com a interface e as tarefas, mas não é incluída nas análises de eficácia.

No dia 4, os participantes completam uma única sessão formal consistindo em 15 blocos, cada um com 60 s de duração (20 s de repouso + 40 s de estimulação). Ao longo dos períodos de estimulação, dois estímulos são apresentados simultaneamente:

um tom auditivo modulado em amplitude sinusoidalmente a 1 Hz a aproximadamente 60 dB servindo como uma âncora atencional rítmica e um sinal de treino de NF; e um estressor de dor pelo frio, administrado fazendo com que os participantes pressionem a superfície palmar de ambas as mãos contra a parede externa de uma garrafa de água gelada de 0,5 L (0-2°C) durante os primeiros 20 s de cada período de estimulação, sem agarrar ou retirar as mãos.

Esta estrutura de bloco corresponde a um ciclo de 0,0167 Hz (1/60 Hz), que se enquadra na gama de frequência muito baixa relevante para respostas autonómicas e vasculares lentas. O componente de dor pelo frio cria um contexto de alto stresse, no qual a capacidade dos participantes de envolver o controlo de cima para baixo mediado pelo DLPFC esquerdo e modular as respostas cardíacas pode ser testada.

Neurofeedback real versus simulado Em ambos os grupos, as sondas fNIRS são colocadas simetricamente sobre o córtex pré-frontal bilateral, com uma montagem de optodos cobrindo o DLPFC esquerdo como região alvo. ECG de três derivações é registado simultaneamente. O software NeuroMind-NIRS realiza pré-processamento online dos sinais de hemoglobina oxigenada (HbO) do DLPFC esquerdo e aplica um modelo linear geral (GLM) de janela deslizante para estimar uma estatística de teste t relacionada com a tarefa em tempo real. Para exibição de feedback, é utilizada uma variável invertida em sinal s = -t de modo que uma barra mais baixa no ecrã indica uma ativação subjacente do DLPFC mais elevada.

O grupo de neurofeedback real utiliza um limiar rigoroso no domínio de exibição (T = -3,3, correspondendo a um t interno ≥ +3,3, aproximadamente p≈0,001). Nesta configuração, o feedback visual está fortemente e direcionalmente acoplado à verdadeira ativação do DLPFC esquerdo, permitindo que os esforços de regulação volitiva dos participantes produzam um efeito claro e interpretável na exibição de feedback, estabelecendo assim um circuito fechado significativo entre a atividade cortical e o desempenho percebido.

O grupo de neurofeedback simulado utiliza um limiar próximo da linha de base (T = -0,1, correspondendo a t ≈ +0,1, aproximadamente p≈0,99), o que enfraquece marcadamente o acoplamento efetivo entre o feedback e o estado neural instantâneo, mantendo uma interface visualmente indistinguível da condição de NF real. Neste grupo, o feedback comporta-se de uma forma largamente insensível a alterações genuínas na ativação do DLPFC esquerdo, tornando difícil para os participantes alcançar um controlo neurofisiológico real apesar de exigências de tarefa e exposição semelhantes.

Em ambos os grupos, o estímulo auditivo, o protocolo de dor pelo frio, a incorporação de ruído aleatório dentro do fluxo acústico e a falta de orientação verbal durante a sessão no dia 4 são idênticos. Os participantes são livres de se retirar a qualquer momento, e são aconselhados a evitar cafeína, álcool e tabagismo e a manter sono adequado antes da sessão formal.

Registos fisiológicos e análise offline Os sinais fNIRS e ECG são registados continuamente durante a sessão experimental. Os dados fNIRS são pré-processados offline no MATLAB utilizando a toolbox Homer2. Passos padrão incluem conversão de intensidade bruta para densidade ótica, deteção e correção de artefactos de movimento por canal (utilizando limiares pré-definidos e interpolação por spline cúbica) e filtragem passa-banda (0,01-0,08 Hz) para remover deriva lenta e ruído fisiológico de alta frequência. As alterações de concentração de HbO são então derivadas utilizando a lei de Beer-Lambert modificada, e os sinais são corrigidos em relação à linha de base utilizando o intervalo pré-estímulo. Análises subsequentes focam-se na HbO devido à sua relação sinal-ruído mais elevada em comparação com a desoxihemoglobina.

Para a ativação do DLPFC esquerdo, as séries temporais de HbO pré-processadas dos canais sobre o DLPFC esquerdo são padronizadas e inseridas num GLM com um regressor de tarefa (função de caixa convolved com uma função de resposta hemodinâmica canónica e suas derivadas), uma covariável fisiológica derivada de ECG subamostrado e um termo de interceção. Para cada participante, os coeficientes β relacionados com a tarefa dos canais do DLPFC esquerdo são resumidos e avançados para modelos de efeitos mistos lineares a nível de grupo.

Para caracterizar a sincronização inter-hemisférica (IHS), o estudo utiliza coerência de transformada de wavelet (WTC) para estimar o acoplamento tempo-frequência entre canais de HbO homólogos esquerdo-direito do DLPFC. Para cada participante, os valores WTC são calculados, médiados dentro de uma banda de baixa frequência pré-especificada (0,01-0,08 Hz) e janelas de tempo de tarefa relevantes, e transformados utilizando a transformação z de Fisher. Estes z-scores servem como índices quantitativos de acoplamento inter-hemisférico do DLPFC para comparações de grupo subsequentes e análises de mediação.

HR é derivada do ECG e corrigida em relação à linha de base relativamente ao período de repouso pré-estímulo. O endpoint primário é a diferença entre grupos na HR corrigida em relação à linha de base durante a janela de estimulação no dia 4 (NF real vs simulado).

Resultados e estrutura analítica O endpoint primário é a diferença entre os grupos de neurofeedback real e simulado na HR corrigida em relação à linha de base durante a janela de tarefa de dor pelo frio no dia experimental formal.

Endpoints secundários-chave são:

a diferença entre grupos na ativação do DLPFC esquerdo, indexada pelos coeficientes β de HbO relacionados com a tarefa; e a diferença entre grupos na sincronização inter-hemisférica do DLPFC, indexada por medidas WTC transformadas z de Fisher.

Análises de mediação exploratórias estão planeadas para testar se o efeito da atribuição de grupo na HR corrigida em relação à linha de base está indiretamente associado com alterações na ativação do DLPFC esquerdo e com alterações na sincronização inter-hemisférica do DLPFC. Nestes modelos, o grupo é tratado como a exposição, as métricas corticais como mediadores e a HR corrigida em relação à linha de base como o resultado; as covariáveis espelham as incluídas na análise primária. Métodos de bootstrap não paramétricos são utilizados para estimar efeitos indiretos e os seus intervalos de confiança.

Os endpoints primários e secundários são analisados utilizando modelos de efeitos mistos lineares com grupo como efeito fixo, covariáveis pré-especificadas de desequilíbrio basal inseridas como efeitos fixos adicionais, e identificador do participante incluído como uma interceção aleatória para contabilizar medidas repetidas quando relevante. Os parâmetros são estimados por máxima verosimilhança restrita, e a significância estatística é avaliada utilizando testes F com aproximações de Satterthwaite aos graus de liberdade. As estimativas de efeito são relatadas com intervalos de confiança de 95% e valores p.

Endpoints de segurança consistem na incidência e perfil de eventos adversos (AEs) desde a randomização até à conclusão da sessão experimental, com atenção particular aos sintomas relacionados com bradicardia ou hipotensão, ativação simpática pronunciada, intolerância à dor pelo frio, irritação cutânea nos locais dos sensores e desconforto relacionado com som. AEs e AEs graves são documentados e geridos de acordo com procedimentos pré-definidos, com relatório apropriado ao investigador principal e organismos de supervisão ética.

As análises de segurança são conduzidas na população por intenção de tratar (todos os participantes randomizados). As análises dos endpoints de eficácia primários, secundários e exploratórios são restritas a participantes que completam com sucesso todos os 15 blocos de estimulação no dia experimental formal; dados de sessões terminadas precocemente devido a eventos adversos ou inesperados e julgados não reiniciáveis pelo clínico são excluídos das análises de eficácia, mas retidos para análise de segurança.

Tamanho da amostra e viabilidade O planeamento do tamanho da amostra é informado por um estudo piloto anterior utilizando um paradigma semelhante direcionado ao DLPFC direito, que sugeriu um tamanho de efeito grande para diferenças entre grupos na HR ajustada em relação à linha de base. Com base nesses dados e assumindo um α bilateral de 0,05 e poder de 95%, aproximadamente 48 participantes (24 por grupo) seriam necessários para detetar o efeito antecipado. Para permitir atrito e sessões incompletas, o presente ensaio planeia inscrever um número maior de participantes, com o tamanho final da amostra refletindo tanto considerações estatísticas como viabilidade operacional.

Globalmente, este ensaio está desenhado para fornecer evidência preliminar de grau clínico sobre se o neurofeedback fNIRS-BCI em circuito fechado direcionado ao DLPFC esquerdo pode modular respostas autonómicas cardíacas e padrões de ativação pré-frontal em doentes com CHD e ansiedade, e para explorar o papel mecanicista da ativação cortical e da sincronização inter-hemisférica dentro de um quadro regulatório cérebro-coração.