Neurofeedback a Circuito Chiuso Mirato alla Corteccia Prefrontale Dorsolaterale Sinistra per la Modulazione Autonomica Cardiaca nella Malattia Coronarica con Ansia (HEART-SET-2)

Questo studio clinico esplorativo si basa sul campo emergente della psico-cardiologia, che evidenzia la stretta interazione tra salute mentale e esiti cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia coronarica (CHD). Dati epidemiologici convergenti indicano che l'ansia è comune nella CHD ed è associata a tassi più elevati di complicanze intraospedaliere, riospedalizzazione, eventi cardiovascolari avversi maggiori e mortalità. Studi sperimentali e clinici suggeriscono inoltre che l'aumentata attivazione simpatica e la regolazione autonoma cardiaca alterata possono costituire un collegamento fisiologico tra ansia e prognosi cardiaca sfavorevole in questa popolazione.

A livello neurale, la rete autonoma centrale (CAN) - inclusa l'insula, la corteccia cingolata, la corteccia prefrontale, l'amigdala, l'ipotalamo e i nuclei del tronco encefalico - fornisce un substrato strutturale e funzionale per l'accoppiamento cervello-cuore. All'interno di questa rete, la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) svolge un ruolo chiave nel controllo esecutivo, nel monitoraggio del conflitto e nella rivalutazione cognitiva, e interagisce con i circuiti di controllo interocettivo e autonomo. Lavori precedenti supportano la lateralizzazione funzionale: la DLPFC destra è più fortemente associata al monitoraggio della minaccia e alla mobilizzazione simpatica, mentre la DLPFC sinistra è più coinvolta nel controllo cognitivo top-down e nella rivalutazione. Sotto stress, il robusto reclutamento dell'attività della DLPFC sinistra è ritenuto in grado di attenuare l'eccessiva spinta interocettiva e l'iperattivazione, facilitando potenzialmente l'innesco delle vie parasimpatiche e supportando la regolazione emotiva.

Su questo background meccanicistico, il presente studio si concentra su pazienti con CHD stabile e disturbi d'ansia comorbidi, un gruppo caratterizzato da uno squilibrio autonomo più marcato e da una sostanziale confusione legata a farmacologia e comorbidità. L'ipotesi centrale è che il neurofeedback a circuito chiuso (NF) mirato alla DLPFC sinistra possa, sotto stress indotto sperimentalmente, rafforzare il controllo prefrontale e quindi attenuare l'attivazione autonoma cardiaca, indicizzata dalla frequenza cardiaca (HR), rispetto a una condizione di controllo fittizio. Lo studio postula inoltre che la sincronizzazione inter-emisferica tra DLPFC sinistra e destra aumenterà sotto NF reale, riflettendo un pattern di risposta prefrontale più coordinato, e che i cambiamenti nella HR saranno associati a, e parzialmente mediati da, cambiamenti nell'attivazione della DLPFC sinistra e nell'accoppiamento inter-emisferico della DLPFC.

Disegno dello studio e popolazione Lo studio è progettato come uno studio clinico esplorativo prospettico, randomizzato, controllato con fittizio, a gruppi paralleli. Adulti con CHD stabile e disturbi d'ansia comorbidi vengono sottoposti a screening utilizzando criteri cardiaci e psichiatrici predefiniti. Caratteristiche chiave includono CHD confermata (test da sforzo, precedente infarto miocardico o stenosi angiografica), disturbo d'ansia DSM-5, destrimanismo e HR a riposo entro un intervallo prestabilito; individui con aritmie maggiori, angina instabile, scompenso cardiaco avanzato, malattia valvolare grave, profili di pressione sanguigna ad alto rischio o altre condizioni mediche o psichiatriche instabili sono esclusi. Tutti i partecipanti devono essere liberi da farmaci psicotropi per almeno un mese prima dell'arruolamento.

Dopo aver fornito il consenso informato e completato le valutazioni cardiovascolari e psichiatriche basali, i partecipanti idonei vengono assegnati casualmente in un rapporto 1:1 a un gruppo di neurofeedback reale o a un gruppo di neurofeedback fittizio. La randomizzazione è stratificata e occultata secondo le procedure locali. Partecipanti e valutatori degli esiti sono in cieco rispetto all'assegnazione del gruppo, mentre l'operatore che gestisce il software di neurofeedback è a conoscenza dell'assegnazione ma non partecipa alla valutazione degli esiti.

Intervento di neurofeedback e paradigma sperimentale L'intervento utilizza un'interfaccia cervello-computer basata sulla spettroscopia nel vicino infrarosso funzionale (fNIRS-BCI) per erogare NF a circuito chiuso mirato alla DLPFC sinistra, combinato con elettrocardiografia (ECG) simultanea. Il protocollo completo comprende una fase di allenamento adattativo (giorni 1-3) seguita da una singola sessione sperimentale formale (giorno 4).

Durante l'allenamento adattativo, i partecipanti ricevono istruzioni standardizzate sulle strategie di autoregolazione mirate a potenziare l'attivazione della DLPFC sinistra. Sono incoraggiati a sperimentare approcci come prestare attenzione a un ritmo uditivo a onda lenta di 1 Hz, calmarsi emotivamente, stabilizzare l'umore, riorientare l'attenzione e immaginazione positiva. Ogni sessione di allenamento consiste in blocchi ripetuti di 20 s di riposo e 40 s di stimolazione, con esposizione lieve all'acqua fredda (2-4°C) durante i periodi di stimolazione. Il feedback visivo è presentato come una "barra di energia" la cui altezza e mappa di colore, in forma invertita di segno, corrisponde a una misura statistica in tempo reale dell'attivazione emodinamica della DLPFC sinistra; un'altezza inferiore della barra corrisponde a un'attivazione più forte. La fase adattativa familiarizza i partecipanti con l'interfaccia e i compiti ma non è inclusa nelle analisi di efficacia.

Il giorno 4, i partecipanti completano una singola sessione formale composta da 15 blocchi, ciascuno della durata di 60 s (20 s di riposo + 40 s di stimolazione). Durante i periodi di stimolazione, vengono presentati contemporaneamente due segnali:

un tono uditivo modulato in ampiezza sinusoidalmente a 1 Hz a circa 60 dB che funge da ancora attentiva ritmica e segnale di allenamento NF; e uno stressore da dolore freddo, somministrato facendo premere ai partecipanti la superficie palmare di entrambe le mani contro la parete esterna di una bottiglia di acqua ghiacciata da 0,5 L (0-2°C) durante i primi 20 s di ogni periodo di stimolazione, senza stringere o ritirare le mani.

Questa struttura a blocchi corrisponde a un ciclo di 0,0167 Hz (1/60 Hz), che rientra nell'intervallo di frequenza molto bassa rilevante per le risposte autonomiche e vascolari lente. La componente di dolore freddo crea un contesto di alto stress, in cui può essere testata la capacità dei partecipanti di impegnare il controllo top-down mediato dalla DLPFC sinistra e modulare le risposte cardiache.

Neurofeedback reale versus fittizio In entrambi i gruppi, le sonde fNIRS sono posizionate simmetricamente sulla corteccia prefrontale bilaterale, con un montaggio di optodi che copre la DLPFC sinistra come regione target. Viene registrato simultaneamente ECG a tre derivazioni. Il software NeuroMind-NIRS esegue la pre-elaborazione online dei segnali di emoglobina ossigenata (HbO) della DLPFC sinistra e applica un modello lineare generale (GLM) a finestra mobile per stimare una statistica test t correlata al compito in tempo reale. Per la visualizzazione del feedback, viene utilizzata una variabile invertita di segno s = -t in modo che una barra più bassa sullo schermo indichi un'attivazione DLPFC sottostante più alta.

Il gruppo di neurofeedback reale utilizza una soglia stringente nel dominio di visualizzazione (T = -3,3, corrispondente a un t interno ≥ +3,3, approssimativamente p≈0,001). In questa impostazione, il feedback visivo è fortemente e directionalmente accoppiato alla vera attivazione della DLPFC sinistra, permettendo agli sforzi di regolazione volitiva dei partecipanti di produrre un effetto chiaro e interpretabile sul display di feedback, stabilendo così un circuito chiuso significativo tra attività corticale e prestazione percepita.

Il gruppo di neurofeedback fittizio utilizza una soglia quasi basale (T = -0,1, corrispondente a t ≈ +0,1, approssimativamente p≈0,99), che indebolisce marcatamente l'accoppiamento effettivo tra feedback e stato neurale istantaneo mantenendo un'interfaccia visivamente indistinguibile dalla condizione NF reale. In questo gruppo, il feedback si comporta in modo largamente insensibile ai cambiamenti genuini nell'attivazione della DLPFC sinistra, rendendo difficile per i partecipanti raggiungere un vero controllo neurofisiologico nonostante simili richieste del compito ed esposizione.

In entrambi i gruppi, lo stimolo uditivo, il protocollo di dolore freddo, l'incorporamento di rumore casuale all'interno del flusso acustico e la mancanza di guida verbale durante la sessione il giorno 4 sono identici. I partecipanti sono liberi di ritirarsi in qualsiasi momento, e viene loro consigliato di evitare caffeina, alcol e fumo e di mantenere un sonno adeguato prima della sessione formale.

Registrazioni fisiologiche e analisi offline I segnali fNIRS e ECG vengono registrati continuamente durante la sessione sperimentale. I dati fNIRS vengono pre-elaborati offline in MATLAB utilizzando il toolbox Homer2. I passi standard includono la conversione dell'intensità grezza in densità ottica, il rilevamento e la correzione per canale degli artefatti da movimento (utilizzando soglie predefinite e interpolazione spline cubica) e il filtraggio passa-banda (0,01-0,08 Hz) per rimuovere la deriva lenta e il rumore fisiologico ad alta frequenza. Le variazioni di concentrazione di HbO sono quindi derivate utilizzando la legge di Beer-Lambert modificata, e i segnali sono corretti per la baseline utilizzando l'intervallo pre-stimolo. Le analisi successive si concentrano sull'HbO a causa del suo rapporto segnale-rumore più elevato rispetto alla deossiemoglobina.

Per l'attivazione della DLPFC sinistra, le serie temporali HbO pre-elaborate dai canali sulla DLPFC sinistra vengono standardizzate e inserite in un GLM con un regressore del compito (boxcar convoluta con una funzione di risposta emodinamica canonica e le sue derivate), una covariata fisiologica derivata da ECG sottocampionato e un termine di intercetta. Per ogni partecipante, i coefficienti β correlati al compito dai canali della DLPFC sinistra vengono riassunti e portati avanti in modelli lineari misti a livello di gruppo.

Per caratterizzare la sincronizzazione inter-emisferica (IHS), lo studio utilizza la coerenza della trasformata wavelet (WTC) per stimare l'accoppiamento tempo-frequenza tra canali HbO DLPFC omologhi sinistra-destra. Per ogni partecipante, i valori WTC vengono calcolati, mediati all'interno di una banda di frequenza bassa pre-specificata (0,01-0,08 Hz) e finestre temporali del compito rilevanti, e trasformati utilizzando la trasformazione z di Fisher. Questi z-score servono come indici quantitativi dell'accoppiamento inter-emisferico della DLPFC per i successivi confronti tra gruppi e analisi di mediazione.

HR è derivata da ECG e corretta per la baseline rispetto al periodo di riposo pre-stimolo. L'endpoint primario è la differenza tra i gruppi nella HR corretta per la baseline durante la finestra di stimolazione il giorno 4 (NF reale vs fittizio).

Esiti e quadro analitico L'endpoint primario è la differenza tra i gruppi di neurofeedback reale e fittizio nella HR corretta per la baseline durante la finestra del compito di dolore freddo nel giorno sperimentale formale.

Gli endpoint secondari chiave sono:

la differenza tra i gruppi nell'attivazione della DLPFC sinistra, indicizzata dai coefficienti β HbO correlati al compito; e la differenza tra i gruppi nella sincronizzazione inter-emisferica della DLPFC, indicizzata dalle misure WTC trasformate z di Fisher.

Sono pianificate analisi di mediazione esplorative per testare se l'effetto dell'assegnazione del gruppo sulla HR corretta per la baseline è indirettamente associato a cambiamenti nell'attivazione della DLPFC sinistra e a cambiamenti nella sincronizzazione inter-emisferica della DLPFC. In questi modelli, il gruppo è trattato come esposizione, le metriche corticali come mediatori e la HR corretta per la baseline come esito; le covariate rispecchiano quelle incluse nell'analisi primaria. Vengono utilizzati metodi bootstrap non parametrici per stimare gli effetti indiretti e i loro intervalli di confidenza.

Gli endpoint primari e secondari sono analizzati utilizzando modelli lineari misti con il gruppo come effetto fisso, covariate pre-specificate sbilanciate al basale inserite come effetti fissi aggiuntivi e identificatore del partecipante incluso come intercetta casuale per tenere conto delle misure ripetute dove rilevante. I parametri sono stimati mediante massima verosimiglianza ristretta, e la significatività statistica è valutata utilizzando test F con approssimazioni di Satterthwaite ai gradi di libertà. Le stime degli effetti sono riportate con intervalli di confidenza al 95% e valori p.

Gli endpoint di sicurezza consistono nell'incidenza e nel profilo degli eventi avversi (AE) dalla randomizzazione al completamento della sessione sperimentale, con particolare attenzione ai sintomi correlati a bradicardia o ipotensione, pronunciata attivazione simpatica, intolleranza al dolore freddo, irritazione cutanea nei siti dei sensori e discomfort correlato al suono. Gli AE e gli AE gravi sono documentati e gestiti secondo procedure predefinite, con appropriata segnalazione al ricercatore principale e agli organi di supervisione etica.

Le analisi di sicurezza sono condotte nella popolazione intention-to-treat (tutti i partecipanti randomizzati). Le analisi degli endpoint di efficacia primari, secondari ed esplorativi sono limitate ai partecipanti che completano con successo tutti i 15 blocchi di stimolazione nel giorno sperimentale formale; i dati delle sessioni terminate precocemente a causa di eventi avversi o imprevisti e giudicati non riavviabili dal clinico sono esclusi dalle analisi di efficacia ma conservati per l'analisi di sicurezza.

Dimensione del campione e fattibilità La pianificazione della dimensione del campione è informata da uno studio pilota precedente che utilizzava un paradigma simile mirato alla DLPFC destra, che suggeriva un effetto di grandi dimensioni per le differenze tra i gruppi nella HR corretta per la baseline. Sulla base di quei dati e assumendo un α bilaterale di 0,05 e una potenza del 95%, sarebbero necessari circa 48 partecipanti (24 per gruppo) per rilevare l'effetto anticipato. Per consentire l'attrito e le sessioni incomplete, il presente studio prevede di arruolare un numero maggiore di partecipanti, con la dimensione finale del campione che riflette sia considerazioni statistiche che fattibilità operativa.

Nel complesso, questo studio è progettato per fornire prove preliminari di grado clinico sul fatto che il neurofeedback fNIRS-BCI a circuito chiuso mirato alla DLPFC sinistra possa modulare le risposte autonomiche cardiache e i pattern di attivazione prefrontale nei pazienti CHD con ansia, e per esplorare il ruolo meccanicistico dell'attivazione corticale e della sincronizzazione inter-emisferica all'interno di un quadro regolatorio cervello-cuore.