Lukket-sløjfe Neurofeedback rettet mod den venstre dorsolaterale præfrontale cortex for kardiak autonom modulation ved kranspulsåresygdom med angst (HEART-SET-2)

Denne eksploratoriske kliniske undersøgelse er baseret på det fremvoksende felt psyko-kardiologi, som fremhæver den tætte interaktion mellem mental sundhed og kardiovaskulære udfald hos patienter med koronar hjertesygdom (KHS). Konvergerende epidemiologiske data indikerer, at angst er almindelig ved KHS og er forbundet med højere rater af indlæggelseskomplikationer, genindlæggelse, større uønskede kardiovaskulære hændelser og dødelighed. Eksperimentelle og kliniske studier antyder yderligere, at forhøjet sympatisk arousal og forstyrret kardial autonom regulering kan udgøre en fysiologisk forbindelse mellem angst og uønsket kardial prognose i denne population.<\/p>

På neuralt niveau leverer det centrale autonome netværk (CAN) - inklusive insula, cingulate cortex, præfrontale cortex, amygdala, hypothalamus og hjernestamme-kerner - et strukturelt og funktionelt substrat for hjerne-hjerte-kobling. Inden for dette netværk spiller den dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC) en nøglerolle i eksekutiv kontrol, konfliktovervågning og kognitiv genvurdering, og interagerer med interoceptive og autonome kontrolkredsløb. Tidligere arbejde understøtter funktionel lateralisation: den højre DLPFC er stærkere forbundet med trusselsovervågning og sympatisk mobilisering, hvorimod den venstre DLPFC er mere involveret i top-down kognitiv kontrol og genvurdering. Under stress menes robust rekruttering af venstre DLPFC-aktivitet at dæmpe overdreven interoceptiv drift og hyperarousal, potentielt facilitere engagement af parasympatiske baner og understøtte emotionsregulering.<\/p>

På denne mekanistiske baggrund fokuserer den nuværende undersøgelse på patienter med stabil KHS og komorbide angstlidelser, en gruppe karakteriseret ved mere udtalt autonom imbalance og væsentlig farmakologisk og komorbiditetsrelateret forvirring. Den centrale hypotese er, at closed-loop neurofeedback (NF) rettet mod den venstre DLPFC kan, under eksperimentelt induceret stress, styrke præfrontal kontrol og derved dæmpe kardial autonom arousal, indekseret ved hjertefrekvens (HR), i forhold til en sham-kontrolbetingelse. Studiet postulerer yderligere, at inter-hemisfærisk synkronisering mellem venstre og højre DLPFC vil stige under reel NF, hvilket afspejler et mere koordineret præfrontal responsmønster, og at ændringer i HR vil være forbundet med og delvist medieret af ændringer i venstre DLPFC-aktivering og DLPFC inter-hemisfærisk kobling.<\/p>

Studiedesign og population Studiet er designet som en prospektiv, randomiseret, sham-kontrolleret, parallelgruppe eksploratorisk klinisk undersøgelse. Voksne med stabil KHS og komorbide angstlidelser screenes ved hjælp af prædefinerede kardiale og psykiatriske kriterier. Nøglefunktioner inkluderer bekræftet KHS (belastningstest, tidligere myokardieinfarkt eller angiografisk stenose), DSM-5 angstlidelse, højrehåndethed og hvile-HR inden for et præspecificeret interval; personer med større arytmier, ustabil angina pectoris, avanceret hjertesvigt, alvorlig klapfejl, højrisiko blodtryksprofiler eller andre ustabile medicinske eller psykiatriske tilstande udelukkes. Alle deltagere skal være fri for psykofarmaka i mindst en måned før indmelding.<\/p>

Efter at have givet informeret samtykke og gennemført baseline kardiovaskulære og psykiatriske vurderinger, randomiseres berettigede deltagere i et 1:1 forhold til en reel-neurofeedback-gruppe eller en sham-neurofeedback-gruppe. Randomisering er stratificeret og skjult i henhold til lokale procedurer. Deltagere og udfaldsvurderør er blindet for gruppetildeling, hvorimod operatøren, der kører neurofeedback-softwaren, er klar over tildeling, men deltager ikke i udfaldsvurdering.<\/p>

Neurofeedback-intervention og eksperimentelt paradigme Interventionen bruger en funktionel nær-infrarød spektroskopi-baseret hjerne-computer-grænseflade (fNIRS-BCI) til at levere closed-loop NF rettet mod den venstre DLPFC, kombineret med simultan elektrokardiografi (EKG). Den fulde protokol omfatter en adaptiv træningsfase (dag 1-3) efterfulgt af en enkelt formel eksperimentel session (dag 4).<\/p>

Under adaptiv træning modtager deltagerne standardiserede instruktioner i selvreguleringsstrategier rettet mod at forbedre venstre DLPFC-aktivering. De opfordres til at eksperimentere med tilgange såsom at fokusere på en 1 Hz langsom-bølge auditiv rytme, emotionel beroligelse, humørstabilisering, opmærksomhedsomorientering og positiv billeddannelse. Hver træningssession består af gentagne 20 s hvile-40 s stimulationsblokke, med mild koldt-vands eksponering (2-4°C) under stimulationsperioderne. Visuel feedback præsenteres som en "energibjælke", hvis højde og farvekort, i tegn-inverteret form, afbilder en realtids statistisk måling af venstre DLPFC hæmodynamisk aktivering; lavere bjælkehøjde svarer til stærkere aktivering. Den adaptive fase gør deltagerne fortrolige med grænsefladen og opgaverne, men inkluderes ikke i effektanalyserne.<\/p>

På dag 4 gennemfører deltagerne en enkelt formel session bestående af 15 blokke, hver 60 s i varighed (20 s hvile + 40 s stimulation). Gennem stimulationsperioderne præsenteres to signaler samtidigt:<\/p>

en 1 Hz sinusformet amplitudemoduleret auditiv tone ved ca. 60 dB, der fungerer som en rytmisk opmærksomhedsanker og NF-træningssignal; og en koldepine-stressor, leveret ved at have deltagerne trykke håndfladerne på begge hænder mod den ydre væg af en 0,5 L is-vandsflaske (0-2°C) under de første 20 s af hver stimulationsperiode, uden at gribe fat i eller trække hænderne tilbage.<\/p>

Denne blokstruktur svarer til en 0,0167 Hz (1/60 Hz) cyklus, som falder inden for det meget-lavfrekvensområde relevant for langsomme autonome og vaskulære responser. Koldepine-komponenten skaber en højstress-kontekst, hvor deltagernes evne til at engagere venstre DLPFC-medieret top-down kontrol og modulere kardiale responser kan testes.<\/p>

Reel versus sham neurofeedback I begge grupper placeres fNIRS-sonder symmetrisk over den bilaterale præfrontale cortex, med en optode-opstilling, der dækker den venstre DLPFC som målregion. Tre-leds EKG optages simultant. NeuroMind-NIRS-softwaren udfører online forbehandling af venstre DLPFC iltede hæmoglobin (HbO) signaler og anvender en glidende-vindue generel lineær model (GLM) til at estimere en opgaverelateret teststatistik t i realtid. Til feedback-visning bruges en tegn-inverteret variabel s = -t, så en lavere skærmbjælke indikerer højere underliggende DLPFC-aktivering.<\/p>

Den reel-neurofeedback-gruppe bruger en streng tærskel i visningsdomænet (T = -3,3, svarende til en intern t ≥ +3,3, cirka p≈0,001). Under denne indstilling er visuel feedback stærkt og retningsbestemt koblet til ægte venstre DLPFC-aktivering, hvilket tillader deltagernes viljesregulering at producere en klar og fortolkningsbar effekt på feedback-visningen, og derved etablerer en meningsfuld closed loop mellem kortikal aktivitet og opfattet præstation.<\/p>

Den sham-neurofeedback-gruppe bruger en nær-baseline tærskel (T = -0,1, svarende til t ≈ +0,1, cirka p≈0,99), som markant svækker den effektive kobling mellem feedback og øjeblikkelig neural tilstand, samtidig med at en grænseflade visuelt uadskillelig fra den reelle NF-betingelse opretholdes. I denne gruppe opfører feedbacken sig på en måde, der er stort set ufølsom over for ægte ændringer i venstre DLPFC-aktivering, hvilket gør det vanskeligt for deltagerne at opnå ægte neurofysiologisk kontrol på trods af lignende opgavekrav og eksponering.<\/p>

På tværs af begge grupper er den auditive stimulus, koldepine-protokol, tilfældig støj indlejret i den akustiske strøm og mangel på verbal vejledning under sessionen på dag 4 identiske. Deltagere kan tilbagetrække sig når som helst, og de opfordres til at undgå koffein, alkohol og rygning og at opretholde tilstrækkelig søvn før den formelle session.<\/p>

Fysiologiske optagelser og offline-analyse fNIRS- og EKG-signaler optages kontinuerligt under den eksperimentelle session. fNIRS-data forbehandles offline i MATLAB ved hjælp af Homer2-værktøjskassen. Standardtrin inkluderer konvertering af rå intensitet til optisk densitet, kanal-vis detektion og korrektion af bevægelsesartefakter (ved hjælp af prædefinerede tærskler og kubisk spline-interpolation) og båndpasfiltrering (0,01-0,08 Hz) for at fjerne langsom drift og højfrekvent fysiologisk støj. HbO-koncentrationsændringer afledes derefter ved hjælp af den modificerede Beer-Lambert-lov, og signaler baseline-korrigeres ved hjælp af præ-stimulus-intervallet. Efterfølgende analyser fokuserer på HbO på grund af dens højere signal-støj-forhold sammenlignet med deoxyhæmoglobin.<\/p>

For venstre DLPFC-aktivering standardiseres forbehandlede HbO-tidsserier fra kanaler over den venstre DLPFC og indtastes i en GLM med en opgaveregressor (boxcar foldet med en kanonisk hæmodynamisk responsfunktion og dens derivater), en fysiologisk kovariat afledt fra nedprøvet EKG og et skæringspunktled. For hver deltager opsummeres opgaverelaterede β-koefficienter fra de venstre DLPFC-kanaler og føres videre til gruppeniveau lineære mixed-effects-modeller.<\/p>

For at karakterisere inter-hemisfærisk synkronisering (IHS) bruger studiet wavelet-transform-koherens (WTC) til at estimere tidsfrekvenskobling mellem homologe venstre-højre DLPFC HbO-kanaler. For hver deltager beregnes WTC-værdier, gennemsnittes inden for et præspecificeret lavfrekvensbånd (0,01-0,08 Hz) og relevante opgavetidsvinduer, og transformeres ved hjælp af Fisher z-transformationen. Disse z-scorer tjener som kvantitative indekser for DLPFC inter-hemisfærisk kobling til efterfølgende gruppesammenligninger og mediationsanalyser.<\/p>

HR afledes fra EKG og baseline-korrigeres i forhold til præ-stimulus hvileperiode. Det primære endepunkt er mellemgruppeforskellen i baseline-korrigeret HR under stimulationsvinduet på dag 4 (reel vs sham NF).<\/p>

Udfald og analytisk ramme Det primære endepunkt er forskellen mellem reel og sham neurofeedback-grupper i baseline-korrigeret HR under koldepine-opgavens vindue på den formelle eksperimentelle dag.<\/p>

Vigtige sekundære endepunkter er:<\/p>

mellemgruppeforskellen i venstre DLPFC-aktivering, indekseret ved opgaverelaterede HbO β-koefficienter; og mellemgruppeforskellen i DLPFC inter-hemisfærisk synkronisering, indekseret ved Fisher z-transformerede WTC-målinger.<\/p>

Eksplorative mediationsanalyser er planlagt til at teste, om effekten af gruppetildeling på baseline-korrigeret HR er indirekte forbundet med ændringer i venstre DLPFC-aktivering og med ændringer i DLPFC inter-hemisfærisk synkronisering. I disse modeller behandles gruppe som eksponering, kortikale målinger som mediatorer og baseline-korrigeret HR som udfald; kovariater afspejler dem inkluderet i den primære analyse. Ikke-parametriske bootstrap-metoder bruges til at estimere indirekte effekter og deres konfidensintervaller.<\/p>

De primære og sekundære endepunkter analyseres ved hjælp af lineære mixed-effects-modeller med gruppe som en fast effekt, præspecificerede baseline-ubalancerede kovariater indtastet som yderligere faste effekter, og deltageridentifikator inkluderet som en tilfældig skæring for at tage højde for gentagne målinger, hvor relevant. Parametre estimeres ved begrænset maksimal sandsynlighed, og statistisk signifikans evalueres ved hjælp af F-tests med Satterthwaite-approksimationer til frihedsgraderne. Effektestimater rapporteres med 95% konfidensintervaller og p-værdier.<\/p>

Sikkerhedsendepunkter består af forekomsten og profilen af uønskede hændelser (AEs) fra randomisering gennem gennemførelse af den eksperimentelle session, med særlig opmærksomhed på symptomer relateret til bradykardi eller hypotoni, udtalt sympatisk aktivering, koldepine-intolerans, hudirritation ved sensorsteder og lydrelateret ubehag. AEs og alvorlige AEs dokumenteres og håndteres i henhold til prædefinerede procedurer, med passende rapportering til hovedundersøgeren og etiske tilsynsorganer.<\/p>

Sikkerhedsanalyser udføres i intention-to-treat-populationen (alle randomiserede deltagere). Analyser af de primære, sekundære og eksplorative effektendepunkter er begrænset til deltagere, der gennemfører alle 15 stimulationsblokke på den formelle eksperimentelle dag; data fra sessioner afbrudt tidligt på grund af uønskede eller uventede hændelser og vurderet ikke-genstartelige af klinikeren udelukkes fra effektanalyser, men bevares til sikkerhedsanalyse.<\/p>

Stikprøvestørrelse og gennemførlighed Stikprøvestørrelseplanlægning informeres af en tidligere pilotundersøgelse, der brugte et lignende paradigme rettet mod den højre DLPFC, som antydede en stor effektstørrelse for mellemgruppeforskelle i baseline-justeret HR. Baseret på disse data og forudsat en to-sidet α på 0,05 og 95% styrke, ville ca. 48 deltagere (24 pr. gruppe) være nødvendige for at detektere den forventede effekt. For at tillade frafald og ufuldstændige sessioner planlægger den nuværende undersøgelse at indmelde et større antal deltagere, med den endelige stikprøvestørrelse, der afspejler både statistiske overvejelser og operationel gennemførlighed.<\/p>

Samlet set er denne undersøgelse designet til at give foreløbig klinisk grad bevis for, om closed-loop fNIRS-BCI neurofeedback rettet mod den venstre DLPFC kan modulere kardiale autonome responser og præfrontale aktiveringsmønstre hos KHS-patienter med angst, og at udforske den mekanistiske rolle af kortikal aktivering og inter-hemisfærisk synkronisering inden for en hjerne-hjerte-regulatorisk ramme.<\/p>