针对冠状动脉疾病伴焦虑患者左背外侧前额叶皮层的闭环神经反馈以实现心脏自主神经调节 (HEART-SET-2)

这项探索性临床试验基于新兴的心理心脏病学领域，该领域强调了冠心病（CHD）患者心理健康与心血管结局之间的密切相互作用。 流行病学数据表明，焦虑在冠心病中很常见，并与较高的院内并发症发生率、再住院率、主要不良心血管事件和死亡率相关。 实验和临床研究进一步表明，交感神经兴奋性增强和心脏自主神经调节紊乱可能是焦虑与不良心脏预后之间的生理联系。<\/p>

在神经层面，中央自主神经网络（CAN）——包括脑岛、扣带皮层、前额叶皮层、杏仁核、下丘脑和脑干核团——为脑-心耦合提供了结构和功能基础。 在这个网络中，背外侧前额叶皮层（DLPFC）在执行控制、冲突监测和认知重评中起关键作用，并与内感受和自主控制回路相互作用。 先前的研究支持功能偏侧化：右侧DLPFC与威胁监测和交感神经动员更密切相关，而左侧DLPFC更多地参与自上而下的认知控制和重评。 在压力下，左侧DLPFC活动的强烈募集被认为可以抑制过度的内感受驱动和过度兴奋，可能促进副交感神经通路的参与并支持情绪调节。<\/p>

基于这一机制背景，本试验聚焦于稳定冠心病合并焦虑障碍的患者，这一群体以更明显的自主神经失衡和显著的药物及共病相关混杂为特征。 核心假设是，在实验诱导的压力下，针对左侧DLPFC的闭环神经反馈（NF）可以增强前额叶控制，从而相对于假对照组减弱心脏自主神经兴奋性，以心率（HR）为指标。 研究进一步假设，在真实NF下，左右DLPFC之间的半球间同步性将增加，反映了更协调的前额叶反应模式，并且HR的变化将与左侧DLPFC激活和DLPFC半球间耦合的变化相关，并部分由后者介导。<\/p>

研究设计和人群 该研究设计为一项前瞻性、随机、假对照、平行组探索性临床试验。 使用预定义的心脏和精神标准筛选患有稳定冠心病和共病焦虑障碍的成年人。 关键特征包括确诊的冠心病（负荷试验、既往心肌梗死或血管造影狭窄）、DSM-5焦虑障碍、右利手以及静息心率在预设范围内；排除患有主要心律失常、不稳定心绞痛、晚期心力衰竭、严重瓣膜病、高风险血压特征或其他不稳定医疗或精神状况的个体。 所有参与者在入组前必须停用精神药物至少一个月。<\/p>

在提供知情同意并完成基线心血管和精神评估后，符合条件的参与者以1:1的比例随机分配到真实神经反馈组或假神经反馈组。 随机化根据当地程序进行分层和隐藏。 参与者和结局评估者对分组分配设盲，而运行神经反馈软件的操作员知晓分配但不参与结局评估。<\/p>

神经反馈干预和实验范式 干预使用基于功能性近红外光谱的脑-机接口（fNIRS-BCI）提供针对左侧DLPFC的闭环NF，并结合同步心电图（ECG）。 完整方案包括适应性训练阶段（第1-3天）和单次正式实验会话（第4天）。<\/p>

在适应性训练期间，参与者接受关于旨在增强左侧DLPFC激活的自我调节策略的标准化指导。 鼓励他们尝试诸如关注1 Hz慢波听觉节律、情绪平静、情绪稳定、注意力重新定向和积极想象等方法。 每次训练会话包括重复的20秒休息-40秒刺激块，在刺激期间进行轻度冷水暴露（2-4°C）。 视觉反馈以“能量条”形式呈现，其高度和颜色映射（以符号反转形式）到左侧DLPFC血流动力学激活的实时统计量；较低的条高对应更强的激活。 适应性阶段使参与者熟悉界面和任务，但不纳入疗效分析。<\/p>

在第4天，参与者完成单次正式会话，包括15个块，每个块持续60秒（20秒休息 + 40秒刺激）。 在整个刺激期间，同时呈现两个线索：<\/p>

一个1 Hz正弦调幅听觉音调，约60 dB，作为节律性注意力锚点和NF训练线索；以及冷痛应激源，通过让参与者在每个刺激期的前20秒将双手掌面按压在0.5 L冰水瓶（0-2°C）的外壁上，不抓握或缩回双手来传递。<\/p>

这种块结构对应于0.0167 Hz（1/60 Hz）周期，属于与慢速自主神经和血管反应相关的极低频范围。 冷痛成分创造了高压力情境，可以测试参与者参与左侧DLPFC介导的自上而下控制和调节心脏反应的能力。<\/p>

真实与假神经反馈 在两组中，fNIRS探头对称放置在双侧前额叶皮层上，光极布局覆盖左侧DLPFC作为目标区域。 同时记录三导联ECG。 NeuroMind-NIRS软件对左侧DLPFC氧合血红蛋白（HbO）信号进行在线预处理，并应用滑动窗口一般线性模型（GLM）实时估计任务相关检验统计量t。 对于反馈显示，使用符号反转变量s = -t，使得较低的屏幕条表示较高的潜在DLPFC激活。<\/p>

真实神经反馈组在显示域使用严格阈值（T = -3.3， 对应内部t ≥ +3.3，约p≈0.001）。 在此设置下，视觉反馈与真实左侧DLPFC激活强烈且方向性耦合，允许参与者的意志调节努力对反馈显示产生清晰可解释的效果，从而在皮层活动和感知表现之间建立有意义的闭环。<\/p>

假神经反馈组使用近基线阈值（T = -0.1， 对应t ≈ +0.1，约p≈0.99），这显著削弱了反馈与瞬时神经状态之间的有效耦合，同时保持与真实NF条件视觉上无法区分的界面。 在该组中，反馈行为在很大程度上对左侧DLPFC激活的真实变化不敏感，使得参与者在相似的任务要求和暴露下难以实现真正的神经生理控制。<\/p>

在两组中，听觉刺激、冷痛方案、声学流中嵌入的随机噪声以及第4天缺乏会话内口头指导是相同的。 参与者可以随时退出，并建议他们在正式会话前避免咖啡因、酒精和吸烟，并保持充足睡眠。<\/p>

生理记录和离线分析 在实验会话期间连续记录fNIRS和ECG信号。 fNIRS数据在MATLAB中使用Homer2工具箱进行离线预处理。 标准步骤包括将原始强度转换为光密度、通道级运动伪影检测和校正（使用预定义阈值和三次样条插值）以及带通滤波（0.01-0.08 Hz）以去除慢漂移和高频生理噪声。 然后使用修正的比尔-朗伯定律推导HbO浓度变化，并使用刺激前间隔进行基线校正。 由于与脱氧血红蛋白相比具有更高的信噪比，后续分析聚焦于HbO。<\/p>

对于左侧DLPFC激活，来自左侧DLPFC通道的预处理HbO时间序列被标准化，并输入到GLM中，包括任务回归量（方波与标准血流动力学响应函数及其导数卷积）、来自下采样ECG的生理协变量和截距项。 对于每个参与者，来自左侧DLPFC通道的任务相关β系数被汇总并带入组级线性混合效应模型。<\/p>

为了表征半球间同步性（IHS），研究使用小波变换相干性（WTC）估计同源左右DLPFC HbO通道之间的时频耦合。 对于每个参与者，计算WTC值，在预设低频带（0.01-0.08 Hz）和相关任务时间窗口内平均，并使用Fisher z变换进行转换。 这些z分数作为DLPFC半球间耦合的定量指标，用于后续组比较和中介分析。<\/p>

HR从ECG导出，并相对于刺激前静息期进行基线校正。 主要终点是第4天刺激窗口期间基线校正HR的组间差异（真实 vs 假NF）。<\/p>

结局和分析框架 主要终点是正式实验日冷痛任务窗口期间基线校正HR的真实和假神经反馈组之间的差异。<\/p>

关键次要终点是：<\/p>

左侧DLPFC激活的组间差异，以任务相关HbO β系数为指标；以及DLPFC半球间同步性的组间差异，以Fisher z变换的WTC测量为指标。<\/p>

计划进行探索性中介分析，以测试分组分配对基线校正HR的影响是否与左侧DLPFC激活的变化和DLPFC半球间同步性的变化间接相关。 在这些模型中，组被视为暴露，皮层指标作为中介变量，基线校正HR作为结局；协变量与主要分析中包含的相同。 使用非参数bootstrap方法估计间接效应及其置信区间。<\/p>

主要和次要终点使用线性混合效应模型进行分析，组作为固定效应，预设基线不平衡协变量作为附加固定效应，参与者标识符作为随机截距以在相关处解释重复测量。 参数通过限制性最大似然估计，统计显著性使用F检验和Satterthwaite自由度近似评估。 效应估计报告95%置信区间和p值。<\/p>

安全终点包括从随机化到实验会话完成的不良事件（AE）发生率和概况，特别关注与心动过缓或低血压、显著交感神经激活、冷痛不耐受、传感器部位皮肤刺激和声音相关不适相关的症状。 AE和严重AE根据预定义程序记录和管理，并适当报告给主要研究者和伦理监督机构。<\/p>

安全分析在意向治疗人群（所有随机化参与者）中进行。 主要、次要和探索性疗效终点的分析仅限于在正式实验日成功完成所有15个刺激块的参与者；因不良或意外事件提前终止且临床医生判断不可重启的会话数据从疗效分析中排除，但保留用于安全分析。<\/p>

样本量和可行性 样本量规划基于先前使用类似针对右侧DLPFC范式的试点研究，该研究提示基线调整HR的组间差异存在大效应量。 基于这些数据并假设双侧α为0.05和95%功效，约需要48名参与者（每组24名）来检测预期效应。 考虑到流失和不完整会话，本试验计划招募更多参与者，最终样本量反映统计考虑和操作可行性。<\/p>

总体而言，本试验旨在提供初步临床级证据，说明针对左侧DLPFC的闭环fNIRS-BCI神经反馈是否可以调节冠心病焦虑患者的心脏自主神经反应和前额叶激活模式，并在脑-心调节框架内探索皮层激活和半球间同步性的机制作用。<\/p>