Lukket Sløyfe Nevrofeedback som Målretter Venstre Dorsolaterale Prefrontale Cortex for Kardial Autonom Modulering ved Kranspulsåresykdom med Angst (HEART-SET-2)

Denne utforskende kliniske studien er forankret i det fremvoksende feltet psykokardiologi, som fremhever den nære interaksjonen mellom mental helse og kardiovaskulære utfall hos pasienter med koronar hjertesykdom (KHS). Samlende epidemiologiske data indikerer at angst er vanlig ved KHS og er assosiert med høyere forekomst av inneliggende komplikasjoner, reinnleggelse, store uønskede kardiovaskulære hendelser og dødelighet. Eksperimentelle og kliniske studier tyder videre på at forsterket sympatisk aktivering og forstyrret kardiak autonom regulering kan danne en fysiologisk kobling mellom angst og uønsket kardiak prognose i denne populasjonen.

På nevralt nivå gir det sentrale autonome nettverket (CAN) – inkludert insula, cingulate cortex, prefrontal cortex, amygdala, hypothalamus og brainstem nuclei – et strukturelt og funksjonelt substrat for hjerne-hjerte-kobling. Innenfor dette nettverket spiller dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) en nøkkelrolle i eksekutiv kontroll, konfliktovervåking og kognitiv omvurdering, og interagerer med interosepsjons- og autonome kontrollkretser. Tidligere arbeid støtter funksjonell lateralitet: høyre DLPFC er sterkere assosiert med trusselovervåking og sympatisk mobilisering, mens venstre DLPFC er mer involvert i top-down kognitiv kontroll og omvurdering. Under stress antas robust rekruttering av venstre DLPFC-aktivitet å dempe overdreven interosepsjonsdrift og hyperarousal, potensielt muliggjøre engasjement av parasympatiske baner og støtte emosjonell regulering.

På dette mekanistiske bakteppet fokuserer denne studien på pasienter med stabil KHS og komorbide angstlidelser, en gruppe preget av mer uttalt autonom ubalanse og betydelig farmakologisk og komorbiditetsrelatert forvirring. Den sentrale hypotesen er at lukket sløyfe nevrofeedback (NF) rettet mot venstre DLPFC kan, under eksperimentelt indusert stress, styrke prefrontalkontroll og derved dempe kardiak autonom aktivering, indeksert av hjertefrekvens (HF), sammenlignet med en sham-kontrolltilstand. Studien postulerer videre at inter-hemisfærisk synkronisering mellom venstre og høyre DLPFC vil øke under ekte NF, noe som reflekterer et mer koordinert prefrontal responsmønster, og at endringer i HF vil være assosiert med, og delvis mediert av, endringer i venstre DLPFC-aktivering og DLPFC inter-hemisfærisk kobling.

Studiedesign og populasjon Studien er designet som en prospektiv, randomisert, sham-kontrollert, parallellgruppe utforskende klinisk studie. Voksne med stabil KHS og komorbide angstlidelser screenes ved bruk av forhåndsdefinerte kardiologiske og psykiatriske kriterier. Nøkkelfunksjoner inkluderer bekreftet KHS (belastningstesting, tidligere myokardieinfarkt eller angiografisk stenose), DSM-5 angstlidelse, høyrehendthet og hvilende HF innenfor et forhåndsspesifisert område; personer med store arytmier, ustabil angina, avansert hjertefeil, alvorlig klaffesykdom, høyt blodtrykksprofiler eller andre ustabile medisinske eller psykiatriske tilstander er ekskludert. Alle deltakere må være fri for psykotrope medikamenter i minst én måned før inkludering.

Etter å ha gitt informert samtykke og fullført baseline kardiovaskulære og psykiatriske vurderinger, blir kvalifiserte deltakere tilfeldig tildelt i et 1:1-forhold til en ekte-nevrofeedback-gruppe eller en sham-nevrofeedback-gruppe. Randomisering er stratifisert og skjult i henhold til lokale prosedyrer. Deltakere og utfallsvurderere er blindet for gruppetildeling, mens operatøren som kjører nevrofeedback-programvaren er klar over tildeling, men deltar ikke i utfallsevaluering.

Nevrofeedback-intervensjon og eksperimentelt paradigme Intervensjonen bruker en funksjonell nær-infrarød spektroskopi-basert hjerne-datamaskin-grensesnitt (fNIRS-BCI) for å levere lukket sløyfe NF rettet mot venstre DLPFC, kombinert med samtidig elektrokardiografi (EKG). Den fulle protokollen omfatter en adaptiv treningsfase (dag 1-3) etterfulgt av en enkelt formell eksperimentell økt (dag 4).

Under adaptiv trening mottar deltakerne standardiserte instruksjoner om selvreguleringsstrategier rettet mot å forsterke venstre DLPFC-aktivering. De oppfordres til å eksperimentere med tilnærminger som å følge en 1 Hz langsom-bølge auditiv rytme, emosjonell beroligelse, humørstabilisering, oppmerksomhetsomorientering og positiv forestilling. Hver treningsøkt består av repeterte 20 s hvile-40 s stimuleringsblokker, med mild kaldtvannseksponering (2-4°C) under stimuleringsperiodene. Visuell tilbakemelding presenteres som en "energilinje" hvis høyde og fargekart, i fortegnsinvertert form, tilsvarer et sanntids statistisk mål på venstre DLPFC hemodynamisk aktivering; lavere linjehøyde tilsvarer sterkere aktivering. Den adaptive fasen gjør deltakerne kjent med grensesnittet og oppgavene, men er ikke inkludert i effektanalysene.

På dag 4 fullfører deltakerne en enkelt formell økt som består av 15 blokker, hver 60 s i varighet (20 s hvile + 40 s stimulering). Gjennom stimuleringsperiodene presenteres to signaler samtidig:

en 1 Hz sinusformet amplitudemodulert auditiv tone på omtrent 60 dB som fungerer som en rytmisk oppmerksomhetsanker og NF treningssignal; og en kaldtsmerte-stressor, levert ved at deltakerne trykker håndflatene på begge hender mot ytterveggen av en 0,5 L isvannsflaske (0-2°C) i løpet av de første 20 s av hver stimuleringsperiode, uten å gripe eller trekke hendene tilbake.

Denne blokkstrukturen tilsvarer en 0,0167 Hz (1/60 Hz) syklus, som faller innenfor det svært-lavfrekvente området relevant for langsomme autonome og vaskulære responser. Kaldtsmerte-komponenten skaper en høystresskontekst, der deltakernes evne til å engasjere venstre DLPFC-medierte top-down kontroll og modulere kardiak responser kan testes.

Ekte versus sham nevrofeedback I begge grupper plasseres fNIRS-sonder symmetrisk over det bilaterale prefrontale cortex, med en optode-montasje som dekker venstre DLPFC som målregion. Treleders EKG registreres samtidig. NeuroMind-NIRS-programvaren utfører online forbehandling av venstre DLPFC oksygenert hemoglobin (HbO) signaler og bruker en glidende-vindu generell lineær modell (GLM) for å estimere en oppgave-relatert teststatistikk t i sanntid. For tilbakemeldingsvisning brukes en fortegnsinvertert variabel s = -t slik at en lavere skjermlinje indikerer høyere underliggende DLPFC-aktivering.

Den ekte-nevrofeedback-gruppen bruker en streng terskel i visningsdomenet (T = -3,3, tilsvarende en intern t ≥ +3,3, omtrent p≈0,001). Under denne innstillingen er visuell tilbakemelding sterkt og retningsbestemt koblet til ekte venstre DLPFC-aktivering, noe som tillater deltakernes viljestyrte reguleringsinnsats å produsere en klar og tolkbar effekt på tilbakemeldingsvisningen, og derved etablerer en meningsfull lukket sløyfe mellom kortikal aktivitet og oppfattet ytelse.

Sham-nevrofeedback-gruppen bruker en nær-baseline terskel (T = -0,1, tilsvarende t ≈ +0,1, omtrent p≈0,99), som markert svekker den effektive koblingen mellom tilbakemelding og øyeblikkelig nevral tilstand samtidig som den opprettholder et grensesnitt visuelt uatskillelig fra den ekte NF-tilstanden. I denne gruppen oppfører tilbakemeldingen seg på en måte som i stor grad er ufølsom for ekte endringer i venstre DLPFC-aktivering, noe som gjør det vanskelig for deltakere å oppnå ekte nevrofysiologisk kontroll til tross for lignende oppgavekrav og eksponering.

På tvers av begge grupper er lydstimulus, kaldtsmerte-protokoll, tilfeldig støy innbakt i den akustiske strømmen og mangelen på verbal veiledning under økten på dag 4 identiske. Deltakere er frie til å trekke seg når som helst, og de anbefales å unngå koffein, alkohol og røyking og å opprettholde tilstrekkelig søvn før den formelle økten.

Fysiologiske opptak og offline-analyse fNIRS- og EKG-signaler registreres kontinuerlig under den eksperimentelle økten. fNIRS-data forbehandles offline i MATLAB ved bruk av Homer2-verktøykassen. Standardtrinn inkluderer konvertering av rå intensitet til optisk tetthet, kanalvis deteksjon og korreksjon av bevegelsesartefakter (ved bruk av forhåndsdefinerte terskler og kubisk spline-interpolasjon), og båndpassfiltrering (0,01-0,08 Hz) for å fjerne langsom drift og høyfrekvent fysiologisk støy. HbO-konsentrasjonsendringer utledes deretter ved bruk av den modifiserte Beer-Lambert-loven, og signaler basislinjekorrigeres ved bruk av pre-stimulus-intervallet. Påfølgende analyser fokuserer på HbO på grunn av dens høyere signal-til-støy-forhold sammenlignet med deoksyhemoglobin.

For venstre DLPFC-aktivering standardiseres forbehandlede HbO-tidsserier fra kanaler over venstre DLPFC og legges inn i en GLM med en oppgaveregressor (bokskarre konvolvert med en kanonisk hemodynamisk responsfunksjon og dens deriverte), en fysiologisk kovariat avledet fra nedprøvet EKG, og et skjæringspunktledd. For hver deltaker summeres oppgave-relaterte β-koeffisienter fra venstre DLPFC-kanaler og føres videre til gruppenivå lineære mixed-effects-modeller.

For å karakterisere inter-hemisfærisk synkronisering (IHS) bruker studien wavelet-transform-koherens (WTC) for å estimere tid-frekvens-kobling mellom homologe venstre-høyre DLPFC HbO-kanaler. For hver deltaker beregnes WTC-verdier, gjennomsnittlig innenfor et forhåndsspesifisert lavfrekvent bånd (0,01-0,08 Hz) og relevante oppgavetidsvinduer, og transformeres ved bruk av Fisher z-transformasjon. Disse z-scorene fungerer som kvantitative indekser for DLPFC inter-hemisfærisk kobling for påfølgende gruppesammenligninger og mediasjonsanalyser.

HF avledes fra EKG og basislinjekorrigeres i forhold til pre-stimulus hvilende periode. Det primære endepunktet er mellom-gruppe-forskjellen i basislinjekorrigert HF under stimuleringsvinduet på dag 4 (ekte vs sham NF).

Utfall og analytisk rammeverk Det primære endepunktet er forskjellen mellom ekte og sham nevrofeedback-grupper i basislinjekorrigert HF under kaldtsmerte-oppgavevinduet på den formelle eksperimentelle dagen.

Viktige sekundære endepunkter er:

mellom-gruppe-forskjellen i venstre DLPFC-aktivering, indeksert av oppgave-relaterte HbO β-koeffisienter; og mellom-gruppe-forskjellen i DLPFC inter-hemisfærisk synkronisering, indeksert av Fisher z-transformerte WTC-mål.

Utforskende mediasjonsanalyser er planlagt for å teste om effekten av gruppetildeling på basislinjekorrigert HF er indirekte assosiert med endringer i venstre DLPFC-aktivering og med endringer i DLPFC inter-hemisfærisk synkronisering. I disse modellene behandles gruppe som eksponering, kortikale metrikker som mediatorer, og basislinjekorrigert HF som utfall; kovariater speiler de som er inkludert i den primære analysen. Ikke-parametriske bootstrap-metoder brukes for å estimere indirekte effekter og deres konfidensintervaller.

De primære og sekundære endepunktene analyseres ved bruk av lineære mixed-effects-modeller med gruppe som en fast effekt, forhåndsspesifiserte basislinje-ubalanserte kovariater lagt inn som ytterligere faste effekter, og deltakeridentifikator inkludert som en tilfeldig skjæring for å ta hensyn til repeterte mål der relevant. Parametere estimeres ved begrenset maksimal sannsynlighet, og statistisk signifikans evalueres ved bruk av F-tester med Satterthwaite-tilnærminger til frihetsgradene. Effektestimater rapporteres med 95 % konfidensintervaller og p-verdier.

Sikkerhetsendepunkter består av forekomst og profil av uønskede hendelser (UH) fra randomisering gjennom fullføring av den eksperimentelle økten, med spesiell oppmerksomhet til symptomer relatert til bradykardi eller hypotensjon, uttalt sympatisk aktivering, kaldtsmerte-intoleranse, hudirritasjon på sensoresteder og lydrelatert ubehag. UH og alvorlige UH dokumenteres og håndteres i henhold til forhåndsdefinerte prosedyrer, med passende rapportering til hovedforskeren og etikkovervåkende organer.

Sikkerhetsanalyser utføres i intensjon-å-behandle-populasjonen (alle randomiserte deltakere). Analyser av de primære, sekundære og utforskende effektendepunktene er begrenset til deltakere som fullfører alle 15 stimuleringsblokker på den formelle eksperimentelle dagen; data fra økter avbrutt tidlig på grunn av uønskede eller uventede hendelser og vurdert ikke-gjenopprettbare av klinikeren ekskluderes fra effektanalyser, men beholdes for sikkerhetsanalyse.

Utvalgsstørrelse og gjennomførbarhet Utvalgsstørrelsesplanlegging informeres av en tidligere pilotstudie som brukte et lignende paradigme rettet mot høyre DLPFC, som antydet en stor effektstørrelse for mellom-gruppe-forskjeller i basislinjejustert HF. Basert på disse dataene og forutsatt en tosidig α på 0,05 og 95 % styrke, vil omtrent 48 deltakere (24 per gruppe) være nødvendig for å oppdage den forventede effekten. For å tillate frafall og ufullstendige økter, planlegger denne studien å inkludere et større antall deltakere, med den endelige utvalgsstørrelsen som reflekterer både statistiske hensyn og operasjonell gjennomførbarhet.

Samlet er denne studien designet for å gi foreløpig klinisk-grad bevis på om lukket sløyfe fNIRS-BCI nevrofeedback rettet mot venstre DLPFC kan modulere kardiak autonome responser og prefrontal aktiveringsmønstre hos KHS-pasienter med angst, og for å utforske den mekanistiske rollen til kortikal aktivering og inter-hemisfærisk synkronisering innenfor et hjerne-hjerte-regulatorisk rammeverk.