Zárt Hurokú Neurofeedback, amely a Bal Oldali Dorsolaterális Prefrontális Kérget Célozza a Szív Autonóm Szabályozásához Szívkoszorúér-betegségben Szenvedőknél Szorongással (HEART-SET-2)

Ez az exploratív klinikai vizsgálat a pszichokardiológia új területén alapul, amely hangsúlyozza a mentális egészség és a szív- és érrendszeri kimenetelek közötti szoros kölcsönhatást a koszorús érbetegség (CHD) betegekben. Az epidemiológiai adatok összefoglalása azt mutatja, hogy a szorongás gyakori a CHD-ben, és magasabb kórházi szövődményekkel, újrakórházi kezeléssel, súlyos szív- és érrendszeri eseményekkel és mortalitással jár együtt. Kísérleti és klinikai tanulmányok továbbá azt sugallják, hogy a fokozott szimpatikus aktiválás és a zavart szív autonóm szabályozás fiziológiai kapcsolatot jelenthet a szorongás és a kedvezőtlen szív prognózis között ebben a populációban.

Neurális szinten a centrális autonóm hálózat (CAN) – beleértve az insulát, a cinguláris kéregréteget, a prefrontális kéregréteget, az amygdalát, a hipotalamuszt és az agytörzsi magokat – strukturális és funkcionális alapot biztosít az agy-szív csatolás számára. Ezen hálózaton belül a dorsolateralis prefrontális kéregréteg (DLPFC) kulcsszerepet játszik az exekutív kontrollban, konfliktusmonitorozásban és kognitív újraértékelésben, valamint interoceptív és autonóm kontroll áramkörökkel lép kölcsönhatásba. Korábbi munkák funkcionális lateralizációt támasztanak alá: a jobb oldali DLPFC erősebben kapcsolódik a veszélyfigyeléshez és a szimpatikus mobilizációhoz, míg a bal oldali DLPFC inkább a top-down kognitív kontrollhoz és az újraértékeléshez kapcsolódik. Stressz alatt a bal oldali DLPFC aktivitás robusztus felhasználása csökkenti a túlzott interoceptív hajtóerőt és a hiperaktiválást, potenciálisan elősegítve a paraszimpatikus pályák bevonását és támogatva az érzelmi szabályozást.

Ezen mechanisztikus háttér alapján a jelen vizsgálat a stabil CHD-vel és komorbid szorongászavarokkal rendelkező betegekre összpontosít, egy olyan csoportra, amelyet kifejezettebb autonóm egyensúlyzavar és jelentős gyógyszeres és komorbiditással kapcsolatos zavaró tényezők jellemeznek. A központi hipotézis az, hogy a bal oldali DLPFC-t célzó zárt hurkú neurofeedback (NF) kísérletileg indukált stressz alatt erősítheti a prefrontális kontrollt, és ezáltal csökkentheti a szív autonóm aktiválását, amelyet a szívfrekvencia (HR) indexel, egy ál-kontroll feltételhez képest. A tanulmány továbbá feltételezi, hogy a bal és jobb oldali DLPFC közötti interhemiszférás szinkronizáció a valódi NF alatt növekedni fog, ami egy koordináltabb prefrontális válaszmintát tükröz, és hogy a HR változásai kapcsolatban állnak és részben mediálva vannak a bal oldali DPFC aktiváció változásaival és a DLPFC interhemiszférás csatolás változásaival.

Vizsgálati tervezés és populáció A tanulmányt prospektív, randomizált, ál-kontrollált, párhuzamos csoportos exploratív klinikai vizsgálatként tervezték. A stabil CHD-vel és komorbid szorongászavarokkal rendelkező felnőttek előre meghatározott szív- és pszichiátriai kritériumok alapján kerülnek szűrésre. A kulcsfontosságú jellemzők közé tartozik a megerősített CHD (stressz tesztelés, korábbi myocardialis infarktus vagy angiográfiás szűkület), DSM-5 szorongászavar, jobbkezesség és nyugalmi HR egy előre meghatározott tartományon belül; a jelentős aritmiákkal, instabil angina pectorissal, haladó szívelégtelenséggel, súlyos billentyűbetegséggel, magas kockázatú vérnyomásprofillal vagy más instabil orvosi vagy pszichiátriai állapottal rendelkező egyének ki vannak zárva. Minden résztvevőnek legalább egy hónapig mentesnek kell lennie a pszichotrop gyógyszerektől a beiratkozás előtt.

Az informált beleegyezés megadása és a baseline szív- és érrendszeri és pszichiátriai értékelések befejezése után a jogosult résztvevők véletlenszerűen, 1:1 arányban kerülnek kiosztásra egy valódi neurofeedback csoportba vagy egy ál-neurofeedback csoportba. A randomizáció rétegezett és rejtett a helyi eljárások szerint. A résztvevők és az eredményértékelők vakok a csoportbeosztással szemben, míg a neurofeedback szoftvert működtető operátor tisztában van a hozzárendeléssel, de nem vesz részt az eredményértékelésben.

Neurofeedback intervenció és kísérleti paradigma Az intervenció funkcionális közeli infravörös spektroszkópia alapú agy-számítógép interfészt (fNIRS-BCI) használ a bal oldali DLPFC-t célzó zárt hurkú NF szolgáltatására, kombinálva egyidejű elektrokardiográfiával (ECG). A teljes protokoll egy adaptív edzésfázisból (1-3. nap) áll, amelyet egyetlen formális kísérleti session követ (4. nap).

Az adaptív edzés során a résztvevők szabványos utasításokat kapnak az önszabályozási stratégiákról, amelyek a bal oldali DLPFC aktiváció fokozását célozzák. Bátorítják őket, hogy kísérletezzenek olyan megközelítésekkel, mint a 1 Hz-es lassú hullámú auditív ritmus figyelése, érzelmi nyugtatás, hangulatstabilizáció, figyelemátirányítás és pozitív képzetek. Minden edzési session ismétlődő 20 s pihenő-40 s stimulációs blokkokból áll, enyhe hidegvíz expozícióval (2-4°C) a stimulációs időszakok alatt. A vizuális visszajelzést egy "energia sáv" formájában mutatják be, amelynek magassága és színtérképe, előjel-invertált formában, a bal oldali DLPFC haemodinamikus aktiváció valós idejű statisztikai mértékéhez kapcsolódik; az alacsonyabb sávmagasság erősebb aktivációnak felel meg. Az adaptív fázis megismerteti a résztvevőket az interfésszel és a feladatokkal, de nem szerepel a hatékonysági elemzésekben.

A 4. napon a résztvevők egyetlen formális sessiont teljesítenek, amely 15 blokkból áll, mindegyik 60 s időtartamú (20 s pihenő + 40 s stimuláció). A stimulációs időszakok alatt két jelzés jelenik meg egyidejűleg:

egy 1 Hz-es szinuszosan amplitúdómodulált auditív hang körülbelül 60 dB-n, amely ritmikus figyelmi horgonyként és NF edzési jelzésként szolgál; és egy hideg-fájdalom stresszor, amelyet úgy juttatnak el, hogy a résztvevők a tenyérfelszínüket mindkét kézzel egy 0,5 L-es jég-vizes palack (0-2°C) külső falához nyomják az egyes stimulációs időszakok első 20 másodpercében, anélkül, hogy megragadnák vagy visszahúznák a kezüket.

Ez a blokkszerkezet egy 0,0167 Hz (1/60 Hz) ciklusnak felel meg, amely a nagyon alacsony frekvenciatartományba esik, amely releváns a lassú autonóm és vasculáris válaszok számára. A hideg-fájdalom komponens magas stressz kontextust teremt, amelyben tesztelhető a résztvevők képessége a bal oldali DLPFC által közvetített top-down kontroll bevonására és a szív válaszok modulálására.

Valódi versus ál neurofeedback Mindkét csoportban az fNIRS szondákat szimmetrikusan helyezik el a bilaterális prefrontális kéregréteg felett, egy optode montázssal, amely a bal oldali DLPFC-t fedi le célrégióként. Három vezetékes EKG-t rögzítenek egyidejűleg. A NeuroMind-NIRS szoftver online előfeldolgozást végez a bal oldali DLPFC oxigénnel dúsított haemoglobin (HbO) jeleken, és alkalmaz egy csúszó ablakos általános lineáris modellt (GLM) a feladattal kapcsolatos tesztstatisztika t valós idejű becsléséhez. A visszajelzés megjelenítéséhez egy előjel-invertált változót használnak s = -t, így az alacsonyabb képernyős sáv magasabb mögöttes DLPFC aktivációnak felel meg.

A valódi-neurofeedback csoport szigorú küszöbértéket használ a megjelenítési tartományban (T = -3,3, ami egy belső t ≥ +3,3-nak felel meg, megközelítőleg p≈0,001). Ezen beállítás mellett a vizuális visszajelzés erősen és irányítottan kapcsolódik a valódi bal oldali DLPFC aktivációhoz, lehetővé téve a résztvevők önkéntes szabályozási erőfeszítéseinek, hogy egyértelmű és értelmezhető hatást produkáljanak a visszajelzés megjelenítésén, és ezáltal értelmes zárt hurkot hozzanak létre a kéreg aktivitás és az érzékelt teljesítmény között.

Az ál-neurofeedback csoport egy közel baseline küszöbértéket használ (T = -0,1, ami t ≈ +0,1-nek felel meg, megközelítőleg p≈0,99), ami jelentősen gyengíti a visszajelzés és a pillanatnyi neurális állapot közötti effektív csatolást, miközben egy vizuálisan megkülönböztethetetlen interfészt tart fenn a valódi NF feltételhez képest. Ebben a csoportban a visszajelzés oly módon viselkedik, amely nagyrészt érzéketlen a valódi bal oldali DLPFC aktiváció változásaira, megnehezítve a résztvevők számára a valódi neurofiziológiai kontroll elérését hasonló feladatkövetelmények és expozíció mellett.

Mindkét csoportban az auditív stimuláció, a hideg-fájdalom protokoll, a véletlenszerű zaj beágyazása az akusztikus áramlaton belül, és a session alatti verbális útmutatás hiánya a 4. napon azonos. A résztvevők bármikor visszaléphetnek, és tanácsot kapnak, hogy kerüljék a koffeint, az alkoholt és a dohányzást, és tartsanak megfelelő alvást a formális session előtt.

Fiziológiai felvételek és offline elemzés fNIRS és EKG jeleket folyamatosan rögzítenek a kísérleti session alatt. Az fNIRS adatokat offline előfeldolgozzák MATLAB-ban a Homer2 eszközkészlet segítségével. A szabványos lépések közé tartozik a nyers intenzitás átalakítása optikai sűrűségre, csatornánkénti mozgási artefaktusok észlelése és korrekciója (előre meghatározott küszöbértékek és köbös spline interpoláció használatával), és sávszűrés (0,01-0,08 Hz) a lassú drift és a magas frekvenciájú fiziológiai zaj eltávolítására. Ezután a HbO koncentráció változásait a módosított Beer-Lambert törvény segítségével származtatják, és a jeleket a pre-stimulus intervallum használatával baseline-korrigálják. A további elemzések a HbO-ra összpontosítanak, mivel annak magasabb a jel-zaj aránya a deoxihaemoglobinhoz képest.

A bal oldali DLPFC aktivációhoz a bal oldali DLPFC feletti csatornák előfeldolgozott HbO idősorait standardizálják és bevonják egy GLM-be egy feladat regresszorral (dobozkocsi konvolválva egy kanonikus haemodinamikus válaszfüggvénnyel és annak deriváltjaival), egy fiziológiai kovariánssal, amely lefelé mintavételezett EKG-ből származik, és egy intercept taggal. Minden résztvevő esetében a bal oldali DLPFC csatornákból származó feladattal kapcsolatos β együtthatókat összegzik és továbbviszik a csoports szintű lineáris vegyes hatású modellekbe.

Az interhemiszférás szinkronizáció (IHS) jellemzésére a tanulmány hullámtranszformációs koherenciát (WTC) használ a homológ bal-jobb DLPFC HbO csatornák közötti idő-frekvencia csatolás becslésére. Minden résztvevő esetében kiszámítják a WTC értékeket, átlagolják egy előre meghatározott alacsony frekvenciasávban (0,01-0,08 Hz) és releváns feladat időablakokban, és Fisher z transzformációval transzformálják. Ezek a z-pontszámok kvantitatív indexekként szolgálnak a DLPFC interhemiszférás csatolás számára a későbbi csoportösszehasonlítások és mediációs elemzések számára.

A HR-t EKG-ből származtatják és baseline-korrigálják a pre-stimulus pihenő időszakhoz képest. A primer végpont a baseline-korrigált HR különbsége a stimulációs ablakban a 4. napon a csoportok között (valódi vs ál NF).

Kimenetelek és analitikai keret A primer végpont a valódi és ál neurofeedback csoportok közötti különbség a baseline-korrigált HR-ben a hideg-fájdalom feladat ablakában a formális kísérleti napon.

Kulcsfontosságú másodlagos végpontok:

a csoportok közötti különbség a bal oldali DLPFC aktivációban, amelyet a feladattal kapcsolatos HbO β együtthatók indexelnek; és a csoportok közötti különbség a DLPFC interhemiszférás szinkronizációban, amelyet Fisher z-transzformált WTC mértékek indexelnek.

Exploratív mediációs elemzéseket terveznek annak tesztelésére, hogy a csoportbeosztás hatása a baseline-korrigált HR-re közvetetten kapcsolódik-e a bal oldali DLPFC aktiváció változásaihoz és a DLPFC interhemiszférás szinkronizáció változásaihoz. Ezekben a modellekben a csoportot expozícióként, a kéreg metrikákat mediátorokként, és a baseline-korrigált HR-t kimenetként kezelik; a kovariánsok megegyeznek a primer elemzésben szereplőkkel. Nem-paraméteres bootstrap módszereket használnak a közvetett hatások és konfidenciaintervallumaik becslésére.

A primer és másodlagos végpontokat lineáris vegyes hatású modellekkel elemzik, a csoportot fix hatásként kezelve, előre meghatározott baseline-egyensúlyhiányos kovariánsokat további fix hatásokként bevonva, és a résztvevő azonosítót véletlen interceptként tartalmazva az ismételt mérések figyelembevételére, ahol releváns. A paramétereket korlátozott maximum likelihood módszerrel becsülik, és a statisztikai szignifikanciát F tesztekkel értékelik Satterthwaite approximációval a szabadsági fokokhoz. A hatásbecsléseket 95%-os konfidenciaintervallumokkal és p értékekkel jelentik.

A biztonsági végpontok az adverse események (AE-k) előfordulásából és profiljából állnak a randomizációtól a kísérleti session befejezéséig, különös figyelemmel a bradycardiával vagy hypotóniával kapcsolatos tünetekre, kifejezett szimpatikus aktivációra, hideg-fájdalom intoleranciára, bőrirritációra az érzékelő helyein, és hanggal kapcsolatos kellemetlenségre. Az AE-k és súlyos AE-k előre meghatározott eljárások szerint dokumentálódnak és kezelődnek, megfelelő jelentéssel a fővizsgáló és az etikai felügyeleti szervek számára.

A biztonsági elemzéseket a szándék szerinti kezelés populációban (minden randomizált résztvevő) végzik. A primer, másodlagos és exploratív hatékonysági végpontok elemzései csak azokra a résztvevőkre korlátozódnak, akik sikeresen teljesítik mind a 15 stimulációs blokkot a formális kísérleti napon; azok a session adatai, amelyeket adverse vagy váratlan események miatt korán megszakítottak és a klinikus által nem újraindíthatónak ítéltek, ki vannak zárva a hatékonysági elemzésekből, de megmaradnak a biztonsági elemzéshez.

Mintaméret és megvalósíthatóság A mintaméret tervezést egy korábbi pilot tanulmány alapozza meg, amely hasonló paradigmát használt a jobb oldali DLPFC célzásával, és amely nagy hatásméretet sugallt a csoportok közötti különbségekre a baseline-igazított HR-ben. Ezen adatok alapján és feltételezve egy kétoldali α-t 0,05 és 95%-os erővel, megközelítőleg 48 résztvevő (24 fő csoportonként) lenne szükséges az előre jelzett hatás észleléséhez. A kiesés és a hiányos session-ok miatt a jelen vizsgálat nagyobb számú résztvevő bevonását tervezi, a végső mintaméret mind statisztikai megfontolásokat, mind operatív megvalósíthatóságot tükrözve.

Összességében ez a vizsgálat arra tervezett, hogy előzetes klinikai szintű bizonyítékot szolgáltasson arról, hogy a bal oldali DLPFC-t célzó zárt hurkú fNIRS-BCI neurofeedback modulálhatja-e a szív autonóm válaszokat és a prefrontális aktivációs mintákat szorongással rendelkező CHD betegekben, és hogy feltárja a kéreg aktiváció és az interhemiszférás szinkronizáció mechanisztikus szerepét egy agy-szív szabályozási keretrendszeren belül.