불안을 동반한 관상동맥질환 환자의 심장 자율신경 조절을 위한 좌측 배외측전전두엽 표적 폐쇄 루프 신경피드백 (HEART-SET-2)

이 탐색적 임상시험은 심혈관 질환(CHD) 환자에서 정신 건강과 심혈관 결과 간의 긴밀한 상호작용을 강조하는 신흥 분야인 심리심장학(psycho-cardiology)에 기반을 두고 있습니다. 수렴하는 역학 데이터는 CHD에서 불안이 흔하며, 더 높은 입원 합병증, 재입원, 주요 심혈관 사건 및 사망률과 연관되어 있음을 나타냅니다. 실험 및 임상 연구는 더 나아가, 증가된 교감신경 각성 및 교란된 심장 자율신경 조절이 이 집단에서 불안과 불리한 심장 예후 사이의 생리적 연결고리를 형성할 수 있음을 시사합니다.

신경 수준에서, 중추 자율신경 네트워크(CAN)—섬엽(insula), 대상피질(cingulate cortex), 전전두엽피질(prefrontal cortex), 편도체(amygdala), 시상하부(hypothalamus), 뇌간 핵(brainstem nuclei)을 포함—는 뇌-심장 결합을 위한 구조적 및 기능적 기질을 제공합니다. 이 네트워크 내에서, 등쪽외측전전두엽피질(DLPFC)은 실행 통제, 갈등 모니터링 및 인지 재평가에서 핵심적인 역할을 하며, 내수용성 및 자율신경 통제 회로와 상호작용합니다. 선행 연구는 기능적 측면화를 지지합니다: 오른쪽 DLPFC는 위협 모니터링 및 교감신원 동원과 더 강하게 연관되는 반면, 왼쪽 DLPFC는 상향식 인지 통제 및 재평가에 더 관여합니다. 스트레스 하에서, 강력한 왼쪽 DLPFC 활동 모집은 과도한 내수용성 구동 및 과각성을 억제하는 것으로 생각되며, 이는 부교감신경 경로의 참여를 촉진하고 정서 조절을 지원할 수 있습니다.

이 기전적 배경을 바탕으로, 본 시험은 더 뚜렷한 자율신경 불균형 및 상당한 약물 및 동반이환 관련 교란을 특징으로 하는 집단인 안정된 CHD 및 동반 불안 장애 환자에 초점을 맞춥니다. 중심 가설은 실험적으로 유도된 스트레스 하에서 왼쪽 DLPFC를 표적으로 하는 폐쇄루프 신경피드백(NF)이 가짜 대조 조건에 비해 전전두엽 통제를 강화함으로써 심장 자율신경 각성을 감쇠시킬 수 있다는 것입니다(심박수(HR)로 지표화됨). 연구는 더 나아가, 실제 NF 하에서 좌우 DLPFC 간 반구 간 동기화가 증가하여 더 조율된 전전두엽 반응 패턴을 반영할 것이며, HR의 변화가 왼쪽 DLPFC 활성화 및 DLPFC 반구 간 결합의 변화와 연관되고 부분적으로 매개될 것이라고 가정합니다.

연구 설계 및 대상 연구는 전향적, 무작위, 가짜 대조, 병렬군 탐색적 임상시험으로 설계되었습니다. 안정된 CHD 및 동반 불안 장애가 있는 성인은 미리 정의된 심장 및 정신과 기준을 사용하여 선별됩니다. 주요 특징은 확인된 CHD(부하 검사, 이전 심근경색 또는 혈관조영술적 협착), DSM-5 불안 장애, 오른손잡이, 미리 지정된 범위 내 안정 시 HR을 포함합니다; 주요 부정맥, 불안정 협심증, 진행성 심부전, 중증 판막 질환, 고위험 혈압 프로필 또는 기타 불안정한 의학적 또는 정신과 상태를 가진 개인은 제외됩니다. 모든 참가자는 등록 전 최소 1개월 동안 정신약물을 복용하지 않아야 합니다.

정보에 기반한 동의를 제공하고 기초 심혈관 및 정신과 평가를 완료한 후, 적격 참가자는 1:1 비율로 실제 신경피드백 군 또는 가짜 신경피드백 군에 무작위 배정됩니다. 무작위화는 현지 절차에 따라 계층화 및 은폐됩니다. 참가자 및 결과 평가자는 군 배정에 대해 눈가림되지만, 신경피드백 소프트웨어를 운영하는 운영자는 배정을 인지하나 결과 평가에 참여하지 않습니다.

신경피드백 중재 및 실험 패러다임 중재는 기능적 근적외선 분광법 기반 뇌-컴퓨터 인터페이스(fNIRS-BCI)를 사용하여 왼쪽 DLPFC를 표적으로 하는 폐쇄루프 NF를 전달하며, 동시 심전도(ECG)와 결합됩니다. 전체 프로토콜은 적응 훈련 단계(1-3일차)와 단일 공식 실험 세션(4일차)으로 구성됩니다.

적응 훈련 동안, 참가자는 왼쪽 DLPFC 활성화를 강화하기 위한 자기 조절 전략에 대한 표준화된 지침을 받습니다. 그들은 1Hz 저주파 청각 리듬에 주의하기, 정서적 진정, 기분 안정화, 주의 재지향, 긍정적 심상과 같은 접근법을 실험하도록 권장됩니다. 각 훈련 세션은 반복되는 20초 휴식-40초 자극 블록으로 구성되며, 자극 기간 동안 약한 냉수 노출(2-4°C)이 있습니다. 시각 피드백은 높이와 색상이 왼쪽 DLPFC 혈역학 활성화의 실시간 통계 측정에 부호 반전 형태로 매핑되는 "에너지 바"로 표시됩니다; 더 낮은 바 높이는 더 강한 활성화에 해당합니다. 적응 단계는 참가자가 인터페이스 및 작업에 익숙해지도록 하지만 효능 분석에는 포함되지 않습니다.

4일차에, 참가자는 각 60초 지속(20초 휴식 + 40초 자극)의 15개 블록으로 구성된 단일 공식 세션을 완료합니다. 자극 기간 전체에 걸쳐, 두 가지 단서가 동시에 제시됩니다:

약 60dB의 정현파 진폭 변조 1Hz 청각 음으로 리듬적 주의 고정 및 NF 훈련 단서 역할을 하는 것; 및 냉통 스트레스 요인으로, 각 자극 기간의 처음 20초 동안 참가자가 양손의 손바닥 표면을 0.5L 얼음물 병(0-2°C)의 외벽에 대고 누르도록 하여 전달되며, 손을 쥐거나 빼지 않습니다.

이 블록 구조는 0.0167Hz(1/60Hz) 주기에 해당하며, 느린 자율신경 및 혈관 반응과 관련된 극저주파 범위에 속합니다. 냉통 통증 구성 요소는 고스트레스 상황을 생성하며, 이 상황에서 참가자가 왼쪽 DLPFC 매개 상향식 통제를 참여시키고 심장 반응을 조절하는 능력을 테스트할 수 있습니다.

실제 대 가짜 신경피드백 두 군 모두에서, fNIRS 탐침은 양측 전전두엽피질 위에 대칭적으로 배치되며, 왼쪽 DLPFC를 표적 영역으로覆盖하는 광전극 배열을 사용합니다. 3-연결 ECG가 동시에 기록됩니다. NeuroMind-NIRS 소프트웨어는 왼쪽 DLPFC 산화혈색소(HbO) 신호의 온라인 전처리를 수행하고, 슬라이딩 윈도우 일반 선형 모델(GLM)을 적용하여 실시간으로 작업 관련 검정 통계량 t를 추정합니다. 피드백 표시를 위해, 부호 반전 변수 s = -t가 사용되어 화면 상의 바가 낮을수록 기저 DLPFC 활성화가 높음을 나타냅니다.

실제 신경피드백 군은 표시 영역에서 엄격한 임계값(T = -3.3, 내부 t ≥ +3.3에 해당, 약 p≈0.001)을 사용합니다. 이 설정 하에서, 시각 피드백은 실제 왼쪽 DLPFC 활성화에 강력하고 방향적으로 결합되어, 참가자의 의지적 조절 노력이 피드백 표시에 명확하고 해석 가능한 효과를 생성하도록 하며, thereby 피질 활동과 인지된 수행 사이에 의미 있는 폐쇄루프를 수립합니다.

가짜 신경피드백 군은 기저 수준 근처 임계값(T = -0.1, t ≈ +0.1에 해당, 약 p≈0.99)을 사용하며, 이는 피드백과 순간 신경 상태 간의 효과적 결합을 현저히 약화시키면서 실제 NF 조건과 시각적으로 구별할 수 없는 인터페이스를 유지합니다. 이 군에서, 피드백은 실제 왼쪽 DLPFC 활성화 변화에 크게 둔감하게 작동하여, 유사한 작업 요구 및 노출에도 불구하고 참가자가 진정한 신경생리학적 통제를 달성하기 어렵게 만듭니다.

두 군 모두에서, 청각 자극, 냉통 통증 프로토콜, 음향 스트림 내 무작위 노이즈 내장, 및 4일차 세션 내 언어적 지침 부족은 동일합니다. 참가자는 언제든지 철회할 수 있으며, 공식 세션 전 카페인, 알코올, 흡연을 피하고 충분한 수면을 유지하도록 권고됩니다.

생리학적 기록 및 오프라인 분석 fNIRS 및 ECG 신호는 실험 세션 동안 연속적으로 기록됩니다. fNIRS 데이터는 Homer2 도구 상자를 사용하여 MATLAB에서 오프라인으로 전처리됩니다. 표준 단계는 원시 강도를 광학 밀도로 변환, 운동 인공물의 채널별 탐지 및 보정(미리 정의된 임계값 및 3차 스플라인 보간 사용), 및 느린 드리프트 및 고주파 생리학적 잡음을 제거하기 위한 대역 통과 필터링(0.01-0.08Hz)을 포함합니다. 그런 다음 수정된 Beer-Lambert 법칙을 사용하여 HbO 농도 변화를 도출하고, 신호는 자극 전 간격을 사용하여 기저선 보정됩니다. 후속 분석은 탈산소혈색소에 비해 더 높은 신호 대 잡음비 때문에 HbO에 초점을 맞춥니다.

왼쪽 DLPFC 활성화에 대해, 왼쪽 DLPFC 위 채널에서 전처리된 HbO 시계열은 표준화되고, 작업 회귀변수(박스카 함수가 표준 혈역학 반응 함수 및 그 도함수와 컨볼루션됨), 다운샘플링된 ECG에서 도출된 생리학적 공변량, 및 절편 항을 포함하는 GLM에 입력됩니다. 각 참가자에 대해, 왼쪽 DLPFC 채널의 작업 관련 β 계수가 요약되어 군 수준 선형 혼합 효과 모델로 이월됩니다.

반구 간 동기화(IHS)를 특성화하기 위해, 연구는 웨이블릿 변환 코히어런스(WTC)를 사용하여 동종 좌우 DLPFC HbO 채널 간의 시간-주파수 결합을 추정합니다. 각 참가자에 대해, WTC 값이 계산되고, 미리 지정된 저주파 대역(0.01-0.08Hz) 및 관련 작업 시간 창 내에서 평균화되며, Fisher z 변환을 사용하여 변환됩니다. 이 z-점수는 후속 군 비교 및 매개 분석을 위한 DLPFC 반구 간 결합의 정량적 지표 역할을 합니다.

HR은 ECG에서 도출되고 자극 전 휴식 기간에 상대적으로 기저선 보정됩니다. 주요 종점은 4일차 자극 창 동안 기저선 보정 HR의 군 간 차이(실제 대 가짜 NF)입니다.

결과 및 분석 체계 주요 종점은 공식 실험일 냉통 통증 작업 창 동안 기저선 보정 HR의 실제 및 가짜 신경피드백 군 간 차이입니다.

주요 2차 종점은 다음과 같습니다:

작업 관련 HbO β 계수로 지표화된 왼쪽 DLPFC 활성화의 군 간 차이; 및 Fisher z-변환 WTC 측정으로 지표화된 DLPFC 반구 간 동기화의 군 간 차이.

탐색적 매개 분석은 군 배정이 기저선 보정 HR에 미치는 효과가 왼쪽 DLPFC 활성화 변화 및 DLPFC 반구 간 동기화 변화와 간접적으로 연관되는지 테스트하기 위해 계획됩니다. 이 모델에서, 군은 노출로, 피질 지표는 매개자로, 기저선 보정 HR은 결과로 취급됩니다; 공변량은 주요 분석에 포함된 것과 동일합니다. 비모수 부트스트랩 방법이 간접 효과 및 그 신뢰 구간을 추정하는 데 사용됩니다.

주요 및 2차 종점은 군을 고정 효과로, 미리 지정된 기초 불균형 공변량을 추가 고정 효과로 입력하고, 참가자 식별자를 관련된 경우 반복 측정을 설명하기 위한 무작위 절편으로 포함하는 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 분석됩니다. 매개변수는 제한적 최대 우도로 추정되며, 통계적 유의성은 자유도에 대한 Satterthwaite 근사를 사용한 F 검정으로 평가됩니다. 효과 추정치는 95% 신뢰 구간 및 p 값과 함께 보고됩니다.

안전 종점은 무작위화부터 실험 세션 완료까지의 부작용(AE) 발생률 및 프로파일로 구성되며, 서맥 또는 저혈압 관련 증상, 현저한 교감신경 활성화, 냉통 불내성, 센서 부위 피부 자극, 및 소음 관련 불편감에 특히 주의를 기울입니다. AE 및 중대한 AE는 미리 정의된 절차에 따라 문서화 및 관리되며, 해당되는 경우 주 연구자 및 윤리 감독 기관에 적절히 보고됩니다.

안전 분석은 의도 치료 집단(모든 무작위 배정 참가자)에서 수행됩니다. 주요, 2차 및 탐색적 효능 종점 분석은 공식 실험일에 15개 자극 블록을 모두 성공적으로 완료한 참가자로 제한됩니다; 부작용 또는 예기치 않은 사건으로 인해 조기 종료되고 임상의에 의해 재시작 불가능하다고 판단된 세션의 데이터는 효능 분석에서 제외되지만 안전 분석을 위해 유지됩니다.

표본 크기 및 실행 가능성 표본 크기 계획은 오른쪽 DLPFC를 표적으로 하는 유사한 패러다임을 사용한 이전 파일럿 연구에 기반하며, 이는 기저 조정 HR의 군 간 차이에 대해 큰 효과 크기를 시사했습니다. 해당 데이터를 바탕으로 양측 α 0.05 및 95% 검정력을 가정할 때, 예상 효과를 검출하는 데 약 48명 참가자(군당 24명)가 필요할 것입니다. 이탈 및 불완전 세션을 허용하기 위해, 본 시험은 더 많은 수의 참가자를 등록할 계획이며, 최종 표본 크기는 통계적 고려 사항과 운영 실행 가능성을 모두 반영합니다.

전체적으로, 이 시험은 왼쪽 DLPFC를 표적으로 하는 폐쇄루프 fNIRS-BCI 신경피드백이 불안을 동반한 CHD 환자에서 심장 자율신경 반응 및 전전두엽 활성화 패턴을 조절할 수 있는지에 대한 예비 임상 등급 증거를 제공하고, 뇌-심장 조절 체계 내에서 피질 활성화 및 반구 간 동기화의 기전적 역할을 탐색하도록 설계되었습니다.