再発性膠芽腫を標的とするEGFRvIIIに代謝的に武装したキメラ抗原受容体T細胞療法の安全性と予備的有効性

対象基準：

• すべての被験者またはその法定後見人は、スクリーニング手順を開始する前に、倫理委員会によって承認された書面によるインフォームドコンセント文書に自ら署名しなければならない。
• 年齢が18歳から70歳まで（両端を含む）、男女ともに。

• 再発性膠芽腫の確定診断が以下のように特定されていること：

  1. 以前に組織病理学/分子病理学報告により膠芽腫と診断されていること。
  2. 組織病理学または画像検査により疾患の進行または再発が確認されていること（RANO2.0基準に基づき、進行/再発、または異常な造影効果を伴い代謝亢進または灌流亢進変化を伴う病変と定義され、登録時に標準治療が利用できない場合に使用可能なもの）。
• 腫瘍細胞でEGFRvIII陽性発現が検出されていること（次世代シーケンシングで確認）、かつ以前にEGFRvIII標的治療を受けて再発した患者のみが対象で、再発後の腫瘍サンプルでEGFRvIIIが陽性のままであること。
• カルノフスキー・パフォーマンスステータス（KPS）≥60点、ECOGスコア≤2（CAR-T投与前に再確認）。
• 神経腫瘍学的反応評価（RANO 2.0）に従って測定可能な腫瘍病変があること。
• 静脈穿刺により適切な末梢血が採取可能で、リンパ球採取に禁忌がなく、CAR-T細胞調製に十分な末梢血細胞が採取されていること。
• 予想生存期間≥12週間。

• 適切な臓器機能（CAR-T投与前に再確認）：

  1. 全血球計算[全血採取24時間前までに以下の基準を満たすこと：検査7日前までに輸血、血小板輸血、コロニー刺激因子（組換えエリスロポエチンを除く）を避けること]：
  2. 血液生化学：血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5倍正常上限（ULN）；血清クレアチニン≤1.6 mg/dL；総ビリルビン≤1.5 mg/dL（膠芽腫肝浸潤のある被験者およびギルバート症候群患者を除く、これらの患者の総ビリルビンは<3.0 mg/dLでなければならない）。
  3. 血清学：ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体血清陰性。B型肝炎抗原検査が陰性、C型肝炎抗体検査が陰性。C型肝炎抗体検査が陽性の場合、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）を実施してB型肝炎抗原の存在を検出し、C型肝炎ウイルス（HCV）RNAが陰性であることを確認しなければならない。
  4. 肺機能：CTCAEに基づき正常または1度の呼吸困難、室内空気環境でSaO2≥92%。
  5. 心機能：登録1ヶ月以内の心エコーまたは放射性核種活動血管造影（MUGA）による左室駆出率（LVEF）≥40%。
  6. 凝固機能（少なくともPT、APTT、INRを含む）が正常範囲内であること。

• 以下の薬剤を使用している参加者は以下の基準を満たさなければならない：

  1. コルチコステロイド：治療用量のコルチコステロイドは投与開始2週間前に中止しなければならない。ただし、生理的補充用量のコルチコステロイドは許可される（ヒドロコルチゾンまたは同等品<6-12 mg/mm²/日）。
  2. 最後の放射線療法セッション完了から治療開始まで少なくとも8週間経過していること。
  3. 最後のニトロソウレア系化学療法レジメン完了から少なくとも6週間経過していること。
  4. 最後のテモゾロミドまたは他の化学療法レジメン完了から治療開始まで少なくとも14日経過していること。被験者が最近標的治療を受けており、その標的薬に関連する有害事象がベースラインレベルに解決した場合、2週間のウォッシュアウト期間後にスクリーニングを開始できる（ベバシズマブの場合、胃腸潰瘍による出血がないことを確認した後、合計4週間のウォッシュアウトが必要）。爪周囲炎などの長期的な慢性軽度（≤2度）有害事象については、治験責任医師が適格性を判断する。
• 治験責任医師が、被験者が以前の抗腫瘍治療による毒性から1度以下に回復したと判断すること（短期間で回復できない特別な2度以下の毒性、例えば脱毛を除く）、かつ前処置化学療法およびCAR-T細胞療法に適していること。
• すべての男性被験者および妊娠可能年齢の女性は、LMC005投与後少なくとも12ヶ月間、体内に残存CAR-T細胞が検出されないことを2回連続のPCR検査で確認するまで、高効率避妊法を使用することに同意しなければならない。
• 脳室内投与群の患者は、以下の基準を追加で満たさなければならない：治験責任医師が頭蓋内腫瘍がオンマヤ嚢移植に適していると判断すること。

除外基準：

• 治験責任医師が適応症に関連しない他の重篤な中枢神経系疾患を示す被験者。
• 適応症に関連する疾患進行により3ヶ月以内に全身的コルチコステロイド使用が必要と予想される被験者。

• 以下の薬剤を受けた被験者：

  1. 白血球除去術7日前またはCAR-T細胞投与72時間前以内に治療用量のコルチコステロイド（プレドニゾン>20 mg/日、ヒドロコルチゾン>20 mg/日、メチルプレドニゾロン>4 mg/日、デキサメタゾン>0.75 mg/日、ベタメタゾン>0.5 mg/日と定義）を受けた者。
  2. 白血球除去術2週間前以内にリンパ球毒性化学療法（例：シクロホスファミド、イホスファミド、ベンダムスチン）を受けた者。
  3. 採血4週間前以内に他の臨床試験の治験薬を使用した者。例外：以前の試験薬が無効であったか、試験中に疾患が進行した患者で、白血球除去術前に最後の投与から少なくとも3半減期が経過している場合。
  4. 採血4週間前以内に放射線療法を受けた者。
• 活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原陽性またはコア抗体陽性でHBV DNA>1000コピー/mLと定義）または活動性C型肝炎（HCV RNA陽性）の被験者。
• HIV抗体または梅毒トレポネーマ抗体陽性の被験者。
• 制御不能な生命を脅かす急性細菌、ウイルス、または真菌感染症（例：LMC005投与72時間前以内に陽性血液培養）の被験者。
• インフォームドコンセント署名6ヶ月前以内に不安定狭心症および/または心筋梗塞の既往がある被験者、またはインフォームドコンセント署名12ヶ月前以内に重篤な脳卒中または深部静脈血栓症（DVT）の既往がある被験者。

• 悪性腫瘍の既往または併存がある被験者、ただし以下の基準を満たすものを除く：

  1. 外科的に切除された非黒色腫皮膚癌。
  2. 根治的に治療された子宮頸部上皮内癌。
  3. 限局性前立腺癌。
  4. 低ステージ膀胱癌。
  5. 乳房の乳管内癌。
  6. 過去2年間に再発または治療のない悪性腫瘍。
• 妊娠中または授乳中の女性被験者（妊娠可能年齢の女性でスクリーニング中に妊娠検査陽性）。
• 活動性自己免疫疾患（例：ギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス）の被験者。
• QT間隔延長または他の重篤な心疾患の既往がある被験者。
• MRIスキャンに対する禁忌がある被験者、埋め込み金属材料/デバイス（例：ペースメーカー）を含む。
• 治験責任医師が被験者が本研究に不適切と判断するその他の状況（例：コンプライアンス不良）。