Seguridad y eficacia preliminar de una terapia con células T con receptor de antígeno quimérico metabólicamente armado dirigida a EGFRvIII para glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Todos los sujetos o sus tutores legales deben firmar personalmente el formulario de consentimiento informado escrito aprobado por el comité de ética por escrito antes de iniciar cualquier procedimiento de selección;
• Edad entre 18 y 70 años (inclusive), tanto hombres como mujeres;

• Diagnóstico confirmado de glioblastoma recurrente, según se especifica a continuación:

  1. Diagnosticado previamente de glioblastoma mediante informes de patología histológica/patología molecular.
  2. Progresión o recurrencia de la enfermedad confirmada por histopatología o imágenes (definida según los criterios RANO2.0 como progresión/recurrencia o lesiones con realce anormal acompañadas de cambios de hipermetabolismo o hiperperfusión) que son elegibles para su uso cuando no hay tratamiento estándar disponible en el momento de la inscripción;
• Expresión positiva de EGFRvIII detectada en células tumorales (confirmada mediante secuenciación de próxima generación), y solo elegible para pacientes que han recibido previamente terapia dirigida a EGFRvIII y han recaído, siempre que el EGFRvIII permanezca positivo en muestras tumorales posteriores a la recaída;
• Estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥60 puntos, puntuación ECOG ≤2 (reconfirmado antes de la infusión de CAR-T);
• Lesiones tumorales medibles según la Evaluación de Respuesta en Neuro-Oncología (RANO 2.0);
• Sangre periférica adecuada obtenible mediante venopunción sin contraindicaciones para la recolección de linfocitos, y células sanguíneas periféricas suficientes recolectadas para la preparación de células CAR-T;
• Expectativa de vida esperada ≥12 semanas;

• Función orgánica adecuada (reconfirmada antes de la infusión de CAR-T):

  1. Hemograma completo [debe cumplir los siguientes criterios dentro de las 24 horas previas a la recolección de sangre total: evitar transfusiones, transfusiones de plaquetas y factores estimulantes de colonias (excluyendo eritropoyetina recombinante) dentro de los 7 días previos a la prueba]:
  2. Bioquímica sanguínea: Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) sérica ≤2,5 veces el LSN; creatinina sérica ≤1,6 mg/dL; bilirrubina total ≤1,5 mg/dL (excepto para sujetos con afectación hepática por GBM y pacientes con síndrome de Gilbert, cuya bilirrubina total debe ser <3,0 mg/dL).
  3. Serología: Seronegativo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La prueba de antígeno de hepatitis B es negativa y la prueba de anticuerpos de hepatitis C es negativa. Si la prueba de anticuerpos de hepatitis C es positiva, se debe realizar la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) para detectar la presencia de antígeno de hepatitis B y confirmar que el ARN del virus de la hepatitis C (VHC) es negativo.
  4. Función pulmonar: normal o disnea de grado 1 según CTCAE, SaO2 ≥ 92% en ambiente de aire interior.
  5. Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥40% mediante ecocardiografía o angiografía de actividad con radionúclidos (MUGA) dentro de 1 mes desde la inscripción.
  6. Función de coagulación (al menos incluyendo TP, TTPA e INR) está dentro del rango normal.

• Los participantes que utilizan los siguientes medicamentos deben cumplir los siguientes criterios:

  1. Corticosteroides: Las dosis de tratamiento con corticosteroides deben suspenderse 2 semanas antes de iniciar la administración. Sin embargo, se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides (hidrocortisona o equivalente <6-12 mg/mm²/día);
  2. Deben haber transcurrido al menos 8 semanas entre completar la última sesión de radioterapia e iniciar el tratamiento;
  3. Deben haber pasado al menos 6 semanas desde la finalización del último régimen de quimioterapia basado en nitrosourea;
  4. Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización del último régimen de temozolomida u otros regímenes de quimioterapia antes del inicio del tratamiento. Si el sujeto ha recibido recientemente terapia dirigida y los eventos adversos relacionados con su fármaco dirigido han resuelto hasta los niveles basales, la selección puede comenzar después de un período de lavado de 2 semanas (para bevacizumab, se requiere un total de 4 semanas de lavado después de confirmar que no hay sangrado causado por úlceras gastrointestinales). Para eventos adversos crónicos de bajo grado (≤2) a largo plazo como la paroniquia, la elegibilidad será determinada por el investigador.
• El investigador determina que el sujeto se ha recuperado de la toxicidad causada por el tratamiento antitumoral previo hasta el grado 1 o inferior (excepto para toxicidad especial de grado 2 o inferior que no podría recuperarse en un período corto de tiempo, como la caída del cabello), y es adecuado para la quimioterapia previa al tratamiento y la terapia con células CAR-T.
• Todos los sujetos masculinos y mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 12 meses después de la infusión de LMC005 hasta que dos pruebas de PCR consecutivas muestren que no hay células CAR-T residuales en el cuerpo.
• Los pacientes del grupo de inyección intraventricular deben cumplir adicionalmente los siguientes criterios: El investigador determina que el tumor intracraneal es adecuado para la implantación de reservorio de Ommaya.

Criterios de exclusión:

• Sujetos que presenten otros trastornos graves del sistema nervioso central considerados por el investigador como no relacionados con la indicación;
• Sujetos para los que se anticipa que requerirán el uso sistémico de corticosteroides dentro de tres meses debido a la progresión de la enfermedad relacionada con la indicación;

• Sujetos que han recibido los siguientes medicamentos:

  1. Corticosteroides en dosis terapéuticas (definidas como prednisona >20 mg/día, hidrocortisona >20 mg/día, metilprednisolona >4 mg/día, dexametasona >0,75 mg/día, betametasona >0,5 mg/día) dentro de los 7 días previos a la leucaféresis o dentro de las 72 horas anteriores a la administración de células CAR-T;
  2. Quimioterapia tóxica para linfocitos (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina) administrada dentro de las 2 semanas previas a la leucaféresis;
  3. Fármacos en investigación de otros ensayos clínicos utilizados dentro de las 4 semanas previas a la extracción de sangre. Excepción: Pacientes cuyos medicamentos de ensayos previos fueron ineficaces o cuya enfermedad progresó durante el ensayo, siempre que hayan transcurrido al menos 3 semividas desde la última dosis antes de la leucaféresis;
  4. Radioterapia recibida dentro de las 4 semanas previas a la extracción de sangre.
• Sujetos con hepatitis B activa (definida como positividad del antígeno de superficie de hepatitis B o positividad de anticuerpos centrales con ADN del VHB >1000 copias/mL) o hepatitis C activa (ARN del VHC positivo);
• Sujetos con prueba positiva para anticuerpos del VIH o anticuerpos de Treponema pallidum;
• Sujetos con infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas potencialmente mortales no controladas (p. ej., hemocultivo positivo ≤72 horas antes de la infusión de LMC005);
• Sujetos con angina inestable y/o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la firma del consentimiento informado; o sujetos con accidente cerebrovascular grave o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 12 meses previos a la firma del consentimiento informado;

• Sujetos con antecedentes o tumores malignos concurrentes, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

  1. Cáncer de piel no melanoma extirpado quirúrgicamente;
  2. Carcinoma in situ de cuello uterino tratado curativamente;
  3. Cáncer de próstata localizado;
  4. Cáncer de vejiga en estadio bajo;
  5. Carcinoma ductal in situ de mama;
  6. Malignidades sin recurrencia o tratamiento dentro de los últimos 2 años.
• Sujetos femeninos embarazadas o en período de lactancia (mujeres en edad fértil con resultado positivo en la prueba de embarazo durante la selección);
• Sujetos con enfermedades autoinmunes activas (p. ej., síndrome de Guillain-Barré, lupus eritematoso sistémico);
• Sujetos con antecedentes de prolongación del intervalo QT u otras enfermedades cardíacas significativas;
• Sujetos con contraindicaciones para la resonancia magnética, incluidos materiales/dispositivos metálicos incrustados (p. ej., marcapasos);
• Otras circunstancias identificadas por el investigador que hacen que el sujeto no sea adecuado para este estudio (p. ej., mala adherencia).