Säkerhet och preliminär effekt av en metaboliskt beväpnad chimärt antigen receptor T-cellsterapi riktad mot EGFRvIII för återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

• Alla deltagare eller deras lagliga vårdnadshavare måste personligen underteckna det skriftliga informerade samtyckesformuläret som godkänts av etikkommittén skriftligt innan några screeningprocedurer påbörjas;
• Ålder mellan 18 och 70 år (inklusive), både män och kvinnor;

• Bekräftad diagnos av återkommande glioblastom, enligt nedan:

  1. Tidigare diagnostiserad med glioblastom via histopatologiska/molekylärpatologiska rapporter.
  2. Sjukdomsprogress eller återfall bekräftad av histopatologi eller bildgivning (definierad enligt RANO2.0-kriterierna som antingen progression/återfall eller lesioner med onormal förstärkning åtföljda av hypermetabolism eller hyperperfusionsförändringar) som är berättigade för användning när ingen standardbehandling finns tillgänglig vid inkludering;
• Positiv EGFRvIII-expression upptäckt i tumörceller (bekräftad via nästa generations sekvensering), och endast berättigad för patienter som tidigare har fått EGFRvIII-riktad terapi och återfallit, förutsatt att EGFRvIII förblir positiv i tumörprover efter återfall;
• Karnofsky Prestationsstatus (KPS) ≥60 poäng, ECOG-poäng ≤2 (återbekräftad före CAR-T-infusion);
• Mätbara tumörlesioner enligt Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO 2.0);
• Tillräckligt perifert blod erhållbart via venpunktion utan kontraindikationer för lymfocytinsamling, och tillräckligt med perifera blodceller insamlade för CAR-T-cellspreparation;
• Förväntad livslängd ≥12 veckor;

• Tillräcklig organfunktion (återbekräftad före CAR-T-infusion):

  1. Fullständigt blodstatus [måste uppfylla följande kriterier inom 24 timmar före helblodsinsamling: undvik transfusioner, plätttransfusioner och kolonistimulerande faktorer (exklusive rekombinant erytropoetin) inom 7 dagar före testning]:
  2. Blodbiokemi: Serum alaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 gånger ULN; serumkreatinin ≤1,6 mg/dL; totalt bilirubin ≤1,5 mg/dL (förutom för deltagare med GBM-leverinvolvering och Gilbert syndrom patienter, vars totala bilirubin måste vara <3,0 mg/dL).
  3. Serologi: Humant immunbristvirus (HIV) antikroppsseronegativ. Hepatit B-antigentestet är negativt, och hepatit C-antikroppstestet är negativt. Om hepatit C-antikroppstestet är positivt måste revers transkriptas polymeraskedjereaktion (RT-PCR) utföras för att upptäcka förekomst av hepatit B-antigen och bekräfta att hepatit C-virus (HCV) RNA är negativt.
  4. Lungfunktion: normal eller grad 1 dyspné enligt CTCAE, SaO2 ≥ 92% i inomhusluftmiljö.
  5. Hjärtfunktion: vänster kammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥40% via ekkardiografi eller radionuklidaktivitetangiografi (MUGA) inom 1 månad från inkludering.
  6. Koagulationsfunktion (åtminstone inklusive PT, APTT och INR) är inom normalområdet.

• Deltagare som använder följande läkemedel måste uppfylla följande kriterier:

  1. Kortikosteroider: Behandlingsdoser av kortikosteroider måste avbrytas 2 veckor före behandlingsstart. Dock tillåts fysiologiska ersättningsdoser av kortikosteroider (hydrokortison eller ekvivalent <6-12 mg/mm²/dag);
  2. Minst 8 veckor måste ha förflutit mellan avslutad senaste strålbehandling och behandlingsstart;
  3. Minst 6 veckor måste ha förflutit sedan avslutad senaste nitrosourea-baserad kemoterapiregim;
  4. Minst 14 dagar måste ha förflutit sedan avslutad senaste temozolomid eller andra kemoterapiregimer före behandlingsstart. Om deltagaren nyligen har fått målriktad terapi och biverkningar relaterade till deras målriktade läkemedel har återgått till baslinjenivåer, kan screening påbörjas efter en 2-veckors uttvättningsperiod (för bevacizumab krävs totalt 4 veckors uttvättning efter bekräftelse av ingen blödning orsakad av gastrointestinala sår). För långvariga kroniska låggradiga (≤2) biverkningar som paronychi, kommer berättigande att bedömas av undersökaren.
• Undersökaren bedömer att deltagaren har återhämtat sig från toxicitet orsakad av tidigare antitumörbehandling till grad 1 eller lägre (förutom speciell grad 2 eller lägre toxicitet som inte kunde återhämta sig på kort tid, såsom håravfall), och är lämplig för förbehandlingskemoterapi och CAR-T-cellsterapi.
• Alla manliga deltagare och kvinnor i barnafödande ålder måste samtycka till att använda hög effektiva preventivmedel i minst 12 månader efter LMC005-infusion tills två på varandra följande PCR-tester visar inga kvarvarande CAR-T-celler i kroppen.
• Patienter i intraventrikulär injektionsgruppen måste dessutom uppfylla följande kriterier: Undersökaren bedömer att den intrakraniella tumören är lämplig för Ommaya-säcksimplantation.

Exklusionskriterier:

• Deltagare som uppvisar andra allvarliga centrala nervsystemsstörningar som bedöms av undersökaren vara orelaterade till indikationen;
• Deltagare förväntas kräva systemisk kortikosteroidanvändning inom tre månader på grund av sjukdomsprogress relaterad till indikationen;

• Deltagare som har fått följande läkemedel:

  1. Kortikosteroider i terapeutiska doser (definierat som prednison >20 mg/dag, hydrokortison >20 mg/dag, metylprednisolon >4 mg/dag, dexametason >0,75 mg/dag, betametason >0,5 mg/dag) inom 7 dagar före leukaferes eller inom 72 timmar före CAR-T-celladministrering;
  2. Lymfocyt-toxisk kemoterapi (t.ex. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin) administrerad inom 2 veckor före leukaferes;
  3. Undersökningsläkemedel från andra kliniska prövningar använda inom 4 veckor före blodinsamling. Undantag: Patienter vars tidigare prövningsläkemedel var ineffektiva eller vars sjukdom progresserade under prövningen, förutsatt att minst 3 halveringstider har förflutit sedan sista dosen före leukaferes;
  4. Strålbehandling erhållen inom 4 veckor före blodinsamling.
• Deltagare med aktiv hepatit B (definierat som hepatit B ytantigen positivitet eller kärnantikropp positivitet med HBV DNA >1000 kopior/mL) eller aktiv hepatit C (HCV RNA positiv);
• Deltagare med positivt test för HIV-antikroppar eller Treponema pallidum-antikroppar;
• Deltagare med okontrollerade akut livshotande bakteriella, virala eller svampinfektioner (t.ex. positiv blododling ≥72 timmar före LMC005-infusion);
• Deltagare med instabil angina och/eller hjärtinfarkt inom 6 månader före undertecknande av informerat samtycke; eller deltagare med allvarligt stroke eller djup ventrombos (DVT) inom 12 månader före undertecknande av informerat samtycke;

• Deltagare med historik av eller samtidiga maligna tumörer, förutom de som uppfyller följande kriterier:

  1. Kirurgiskt exciserad icke-melanom hudcancer;
  2. Botande behandlad carcinoma in situ i livmodern;
  3. Lokaliserad prostatacancer;
  4. Lågstadie blåscancer;
  5. Duktal carcinoma in situ i bröstet;
  6. Maligniteter utan återfall eller behandling inom de senaste 2 åren.
• Gravida eller ammande kvinnliga deltagare (kvinnor i barnafödande ålder med positivt graviditetstestresultat under screening);
• Deltagare med aktiva autoimmuna sjukdomar (t.ex. Guillain-Barré syndrom, systemisk lupus erythematosus);
• Deltagare med historik av QT-intervall förlängning eller andra betydande hjärtsjukdomar;
• Deltagare med kontraindikationer för MR-skanning, inklusive inbäddade metallmaterial/enheter (t.ex. pacemakers);
• Andra omständigheter identifierade av undersökaren som gör deltagaren olämplig för denna studie (t.ex. dålig följsamhet).