Veiligheid en voorlopige werkzaamheid van een metabolisch bewapende chimere antigeenreceptor T-celtherapie gericht op EGFRvIII voor recidiverend glioblastoom

Insluitingscriteria:

• Alle proefpersonen of hun wettelijke voogden moeten persoonlijk de door de ethische commissie goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekenen voordat enige screeningsprocedures worden gestart;
• Leeftijd tussen 18 en 70 jaar (inclusief), zowel mannelijk als vrouwelijk;

• Bevestigde diagnose van recidiverend glioblastoom, zoals hieronder gespecificeerd:

  1. Eerder gediagnosticeerd met glioblastoom via histopathologische/moleculaire pathologieverslagen.
  2. Ziekteprogressie of recidief bevestigd door histopathologie of beeldvorming (gedefinieerd volgens RANO2.0-criteria als progressie/recidief of laesies met abnormale contrastopname gepaard gaand met hypermetabolisme of hyperperfusieveranderingen) die in aanmerking komen voor gebruik wanneer er bij inclusie geen standaardbehandeling beschikbaar is;
• Positieve EGFRvIII-expressie gedetecteerd in tumorcellen (bevestigd via next-generation sequencing), en alleen in aanmerking komend voor patiënten die eerder EGFRvIII-gerichte therapie hebben gekregen en zijn gerecidiveerd, mits de EGFRvIII positief blijft in post-recidief tumormonsters;
• Karnofsky Prestatie Status (KPS) ≥60 punten, ECOG-score ≤2 (opnieuw bevestigd vóór CAR-T-infusie);
• Meetbare tumorlaesies volgens de Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO 2.0);
• Voldoende perifeer bloed verkrijgbaar via veneuze punctie zonder contra-indicaties voor lymfocytenverzameling, en voldoende perifere bloedcellen verzameld voor CAR-T-celbereiding;
• Verwachte levensverwachting ≥12 weken;

• Voldoende orgaanfunctie (opnieuw bevestigd vóór CAR-T-infusie):

  1. Volledig bloedbeeld [moet voldoen aan de volgende criteria binnen 24 uur vóór de afname van volbloed: vermijd transfusies, plaatjestransfusies en koloniestimulerende factoren (met uitzondering van recombinant erytropoëtine) binnen 7 dagen vóór de test]:
  2. Bloedbiochemie: Serum alanine-aminotransferase (ALT)/aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5 keer ULN; serumcreatinine ≤1,6 mg/dL; totaal bilirubine ≤1,5 mg/dL (behalve voor proefpersonen met GBM-leverbetrokkenheid en patiënten met het syndroom van Gilbert, bij wie het totaal bilirubine <3,0 mg/dL moet zijn).
  3. Serologie: Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam seronegatief. De hepatitis B-antigeentest is negatief en de hepatitis C-antilichaamtest is negatief. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moet reverse transcriptie polymerasekettingreactie (RT-PCR) worden uitgevoerd om de aanwezigheid van hepatitis B-antigeen te detecteren en te bevestigen dat het hepatitis C-virus (HCV) RNA negatief is.
  4. Longfunctie: normaal of graad 1 dyspnoe volgens CTCAE, SaO2 ≥ 92% in binnenluchtomgeving.
  5. Hartfunctie: linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥40% door echocardiografie of radionuclide-activiteitangiografie (MUGA) binnen 1 maand na inclusie.
  6. Stollingsfunctie (ten minste inclusief PT, APTT en INR) is binnen het normale bereik.

• Deelnemers die de volgende medicijnen gebruiken moeten voldoen aan de volgende criteria:

  1. Corticosteroïden: Behandelingsdoseringen van corticosteroïden moeten 2 weken vóór het starten van de toediening worden gestaakt. Fysiologische vervangingsdoseringen van corticosteroïden zijn echter toegestaan (hydrocortison of equivalent <6-12 mg/mm²/dag);
  2. Er moet ten minste 8 weken zijn verstreken tussen het voltooien van de laatste radiotherapiesessie en het initiëren van de behandeling;
  3. Er moet ten minste 6 weken zijn verstreken sinds de voltooiing van het laatste op nitrosourea gebaseerde chemotherapieregime;
  4. Er moet ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de laatste temozolomide of andere chemotherapieregimes vóór de start van de behandeling. Als de proefpersoon recent gerichte therapie heeft gekregen en bijwerkingen gerelateerd aan hun gerichte geneesmiddel zijn opgelost tot basislijnniveaus, kan screening beginnen na een wash-outperiode van 2 weken (voor bevacizumab is in totaal 4 weken wash-out vereist na bevestiging van geen bloeding veroorzaakt door gastro-intestinale zweren). Voor langdurige chronische lage graad (≤2) bijwerkingen zoals paronychia wordt de geschiktheid bepaald door de onderzoeker.
• De onderzoeker bepaalt dat de proefpersoon is hersteld van toxiciteit veroorzaakt door eerdere antitumorbehandeling tot graad 1 of lager (met uitzondering van speciale graad 2 of lagere toxiciteit die niet in korte tijd kon worden hersteld, zoals haaruitval), en geschikt is voor pre-behandeling chemotherapie en CAR-T-celtherapie.
• Alle mannelijke proefpersonen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van hoog-effectieve anticonceptiemethoden gedurende ten minste 12 maanden na LMC005-infusie totdat twee opeenvolgende PCR-tests geen resterende CAR-T-cellen in het lichaam aantonen.
• Patiënten in de intraventriculaire injectiegroep moeten daarnaast voldoen aan de volgende criteria: De onderzoeker bepaalt dat de intracraniële tumor geschikt is voor Ommaya-zakimplantatie.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met andere ernstige centrale zenuwstelselaandoeningen die volgens de onderzoeker niet gerelateerd zijn aan de indicatie;
• Proefpersonen bij wie wordt verwacht dat zij binnen drie maanden systemisch corticosteroïden moeten gebruiken vanwege ziekteprogressie gerelateerd aan de indicatie;

• Proefpersonen die de volgende medicijnen hebben gekregen:

  1. Corticosteroïden in therapeutische doseringen (gedefinieerd als prednison >20 mg/dag, hydrocortison >20 mg/dag, methylprednisolon >4 mg/dag, dexamethason >0,75 mg/dag, betamethason >0,5 mg/dag) binnen 7 dagen vóór leukafese of binnen 72 uur vóór CAR-T-celtoediening;
  2. Lymfocyt-toxische chemotherapie (bijv. cyclofosfamide, ifosfamide, bendamustine) toegediend binnen 2 weken vóór leukafese;
  3. Onderzoeksgeneesmiddelen uit andere klinische onderzoeken gebruikt binnen 4 weken vóór bloedafname. Uitzondering: Patiënten bij wie eerdere proefgeneesmiddelen niet effectief waren of bij wie de ziekte tijdens het onderzoek progressief was, mits ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken sinds de laatste dosis vóór leukafese;
  4. Radiotherapie ontvangen binnen 4 weken vóór bloedafname.
• Proefpersonen met actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeenpositiviteit of kernantilichaampositiviteit met HBV-DNA >1000 kopieën/mL) of actieve hepatitis C (HCV-RNA positief);
• Proefpersonen met positieve testresultaten voor HIV-antilichamen of Treponema pallidum-antilichamen;
• Proefpersonen met onbeheerste acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfecties (bijv. positieve bloedkweek ≤72 uur vóór LMC005-infusie);
• Proefpersonen met instabiele angina en/of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming; of proefpersonen met ernstig beroerte of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 12 maanden vóór het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming;

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van of gelijktijdige maligne tumoren, behalve die welke voldoen aan de volgende criteria:

  1. Chirurgisch verwijderd niet-melanoom huidkanker;
  2. Curatief behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals;
  3. Lokaal prostaatkanker;
  4. Laag-stadium blaaskanker;
  5. Ductaal carcinoma in situ van de borst;
  6. Maligniteiten zonder recidief of behandeling in de afgelopen 2 jaar.
• Zwangere of zogende vrouwelijke proefpersonen (vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstestresultaat tijdens screening);
• Proefpersonen met actieve auto-immuunziekten (bijv. Guillain-Barré-syndroom, systemische lupus erythematosus);
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging of andere significante hartziekten;
• Proefpersonen met contra-indicaties voor MRI-scannen, inclusief ingebedde metalen materialen/apparaten (bijv. pacemakers);
• Andere omstandigheden geïdentificeerd door de onderzoeker die de proefpersoon ongeschikt maken voor deze studie (bijv. slechte therapietrouw).