Sikkerhed og foreløbig effektivitet af en metabolsk bevæbnet CAR-T-celleterapi rettet mod EGFRvIII til tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Alle forsøgspersoner eller deres juridiske værger skal personligt underskrive det skriftlige informerede samtykke, der er godkendt af etikudvalget, skriftligt før start på nogen screeningsprocedurer;
• Alder mellem 18 og 70 år (inklusive), både mænd og kvinder;

• Bekræftet diagnose af tilbagevendende glioblastom, som specificeret nedenfor:

  1. Tidligere diagnosticeret med glioblastom gennem histopatologiske/molekylære patologirapporter.
  2. Sygdomsprogression eller recidiv bekræftet af histopatologi eller billeddannelse (defineret ifølge RANO2.0-kriterierne som enten progression/recidiv eller læsioner med unormal forstærkning ledsaget af hypermetaboliske eller hyperperfusionsændringer), der er berettiget til brug, når der ikke er tilgængelig standardbehandling ved indskrivning;
• Positiv EGFRvIII-ekspression detekteret i tumorceller (bekræftet gennem næste generations sekventering), og kun berettiget for patienter, der tidligere har modtaget EGFRvIII-målrettet terapi og har recidiv, forudsat at EGFRvIII forbliver positiv i tumorprøver efter recidiv;
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60 point, ECOG-score ≤2 (genbekræftet før CAR-T-infusion);
• Målelige tumorlæsioner ifølge Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO 2.0);
• Tilstrækkeligt perifert blod, der kan opnås via venepunktur uden kontraindikationer for lymfocytsamling, og tilstrækkelige perifere blodceller samlet til CAR-T-celleforberedelse;
• Forventet leveforventning ≥12 uger;

• Tilstrækkelig organfunktion (genbekræftet før CAR-T-infusion):

  1. Komplet blodtælling [skal opfylde følgende kriterier inden for 24 timer før helblodsindsamling: undgå transfusioner, blodpladetransfusioner og kolonistimulerende faktorer (undtagen rekombinant erytropoietin) inden for 7 dage før test]:
  2. Blodbiokemi: Serum alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 gange øvre normalgrænse; serumkreatinin ≤1,6 mg/dL; totalt bilirubin ≤1,5 mg/dL (undtagen for forsøgspersoner med GBM-leverinvolvering og Gilbert-syndrom-patienter, hvis totale bilirubin skal være <3,0 mg/dL).
  3. Serologi: Human immundefektvirus (HIV)-antistof seronegativ. Hepatitis B-antigentest er negativ, og hepatitis C-antistoftest er negativ. Hvis hepatitis C-antistoftest er positiv, skal revers transkriptase polymerasekædereaktion (RT-PCR) udføres for at påvise tilstedeværelsen af hepatitis B-antigen og bekræfte, at hepatitis C-virus (HCV) RNA er negativ.
  4. Lungefunktion: normal eller grad 1 dyspnø ifølge CTCAE, SaO2 ≥ 92% i indeklima.
  5. Hjertefunktion: venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥40% ved echokardiografi eller radionuklidaktivitet angiografi (MUGA) inden for 1 måned efter indskrivning.
  6. Koagulationsfunktion (mindst inklusive PT, APTT og INR) er inden for normalområdet.

• Deltagere, der bruger følgende lægemidler, skal opfylde følgende kriterier:

  1. Kortikosteroider: Behandlingsdoser af kortikosteroider skal ophøre 2 uger før start på administration. Fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider er dog tilladt (hydrocortison eller tilsvarende <6-12 mg/mm²/dag);
  2. Mindst 8 uger skal være forløbet mellem afslutning af den sidste stråleterapi-session og påbegyndelse af behandling;
  3. Mindst 6 uger skal være forløbet siden afslutningen af den sidste nitrosourea-baserede kemoterapiregime;
  4. Mindst 14 dage skal være forløbet siden afslutningen af den sidste temozolomid eller anden kemoterapiregime før behandlingsstart. Hvis forsøgspersonen for nylig har modtaget målrettet terapi, og bivirkninger relateret til deres målrettede lægemiddel er vendt tilbage til basisniveau, kan screening startes efter en 2-ugers udvaskningsperiode (for bevacizumab kræves i alt 4 ugers udvaskning efter bekræftelse af ingen blødning forårsaget af gastrointestinale ulcer). For langsigtede kroniske lavgradige (≤2) bivirkninger som paronychia, vil berettigelse blive fastsat af undersøgeren.
• Undersøgeren fastslår, at forsøgspersonen er kommet sig fra toksicitet forårsaget af tidligere anti-tumorbehandling til grad 1 eller derunder (undtagen for speciel grad 2 eller derunder toksicitet, der ikke kunne genvindes på kort sigt, såsom hårtab), og er egnet til præbehandlingskemoterapi og CAR-T-celleterapi.
• Alle mandlige forsøgspersoner og kvinder i den fertile alder skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i mindst 12 måneder efter LMC005-infusion, indtil to på hinanden følgende PCR-tests viser ingen resterende CAR-T-celler i kroppen.
• Patienter i intraventrikulær injektionsgruppen skal yderligere opfylde følgende kriterier: Undersøgeren fastslår, at den intrakranielle tumor er egnet til Ommaya-sæk implantation.

Eksklusionskriterier:

• Forsøgspersoner, der udviser andre alvorlige centrale nervesystemlidelser, som undersøgeren vurderer er urelaterede til indikationen;
• Forsøgspersoner, forventes at kræve systemisk kortikosteroidbrug inden for tre måneder på grund af sygdomsprogression relateret til indikationen;

• Forsøgspersoner, der har modtaget følgende lægemidler:

  1. Kortikosteroider i terapeutiske doser (defineret som prednison >20 mg/dag, hydrocortison >20 mg/dag, methylprednisolon >4 mg/dag, dexamethason >0,75 mg/dag, betamethason >0,5 mg/dag) inden for 7 dage før leukaforese eller inden for 72 timer før CAR-T-celleadministration;
  2. Lymfocyt-toksisk kemoterapi (f.eks. cyclophosphamid, ifosfamid, bendamustin) administreret inden for 2 uger før leukaforese;
  3. Undersøgelseslægemidler fra andre kliniske forsøg brugt inden for 4 uger før blodindsamling. Undtagelse: Patienter, hvis tidligere forsøgslægemidler var ineffektive eller hvis sygdom progressede under forsøget, forudsat at mindst 3 halveringstider er forløbet siden sidste dosis før leukaforese;
  4. Stråleterapi modtaget inden for 4 uger før blodindsamling.
• Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen positivitet eller kerneantistof positivitet med HBV DNA >1000 kopier/mL) eller aktiv hepatitis C (HCV RNA positiv);
• Forsøgspersoner, der tester positive for HIV-antistoffer eller Treponema pallidum-antistoffer;
• Forsøgspersoner med ukontrollerede akutte livstruende bakterielle, virale eller svampeinfektioner (f.eks. positiv blodkultur ≤72 timer før LMC005-infusion);
• Forsøgspersoner med ustabil angina pectoris og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før underskrivelse af informeret samtykke; eller forsøgspersoner med alvorligt slagtilfælde eller dyb venetrombose (DVT) inden for 12 måneder før underskrivelse af informeret samtykke;

• Forsøgspersoner med en historie eller samtidige maligne tumorer, undtagen dem, der opfylder følgende kriterier:

  1. Kirurgisk fjernet non-melanom hudkræft;
  2. Kurativt behandlet carcinoma in situ i livmoderhalsen;
  3. Lokaliseret prostatakræft;
  4. Lavgradig blærekræft;
  5. Duktalt carcinoma in situ i brystet;
  6. Maligniteter uden recidiv eller behandling inden for de sidste 2 år.
• Gravide eller ammende kvindelige forsøgspersoner (kvinder i den fertile alder med et positivt graviditetstestresultat under screening);
• Forsøgspersoner med aktive autoimmunsygdomme (f.eks. Guillain-Barré syndrom, systemisk lupus erythematosus);
• Forsøgspersoner med en historie med QT-intervall forlængelse eller andre signifikante hjertesygdomme;
• Forsøgspersoner med kontraindikationer for MR-scanning, inklusive indlejrede metalliske materialer/enheder (f.eks. pacemakere);
• Andre omstændigheder identificeret af undersøgeren, der gør forsøgspersonen uegnet til denne undersøgelse (f.eks. dårlig compliance).