Segurança e Eficácia Preliminar de uma Terapia com Células T com Recetor de Antigénio Quimérico Armado Metabolicamente que Tem como Alvo EGFRvIII para Glioblastoma Recorrente

Critérios de Inclusão:

• Todos os sujeitos ou os seus representantes legais devem assinar pessoalmente o formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo comité de ética antes de iniciar quaisquer procedimentos de rastreio;
• Idade entre 18 e 70 anos (inclusive), tanto do sexo masculino como feminino;

• Diagnóstico confirmado de glioblastoma recorrente, conforme especificado abaixo:

  1. Diagnóstico prévio de glioblastoma através de relatórios de histopatologia/patologia molecular.
  2. Progressão da doença ou recidiva confirmada por histopatologia ou imagiologia (definida de acordo com os critérios RANO 2.0 como progressão/recidiva ou lesões com realce anormal acompanhado de alterações de hipermetabolismo ou hiperperfusão) que são elegíveis para utilização quando não há tratamento padrão disponível no momento da inscrição;
• Expressão positiva de EGFRvIII detetada nas células tumorais (confirmada através de sequenciação de nova geração), e apenas elegível para doentes que tenham recebido previamente terapia dirigida a EGFRvIII e recaído, desde que o EGFRvIII permaneça positivo em amostras tumorais pós-recidiva;
• Estado de Performance de Karnofsky (KPS) ≥60 pontos, pontuação ECOG ≤2 (reconfirmado antes da infusão de CAR-T);
• Lesões tumorais mensuráveis de acordo com a Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO 2.0);
• Sangue periférico adequado obtido por venopunção sem contraindicações para colheita de linfócitos, e células sanguíneas periféricas suficientes colhidas para preparação de células CAR-T;
• Expectativa de vida ≥12 semanas;

• Função orgânica adequada (reconfirmada antes da infusão de CAR-T):

  1. Hemograma completo [deve cumprir os seguintes critérios dentro de 24 horas antes da colheita de sangue total: evitar transfusões, transfusões de plaquetas e fatores de estimulação de colónias (excluindo eritropoietina recombinante) dentro de 7 dias antes do teste]:
  2. Bioquímica Sanguínea: Alanina aminotransferase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase sérica (AST) ≤2,5 vezes o limite superior do normal (LSN); creatinina sérica ≤1,6 mg/dL; bilirrubina total ≤1,5 mg/dL (exceto para sujeitos com envolvimento hepático por GBM e doentes com síndrome de Gilbert, cuja bilirrubina total deve ser <3,0 mg/dL).
  3. Serologia: Seronegativo para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH). O teste de antigénio da hepatite B é negativo, e o teste de anticorpos da hepatite C é negativo. Se o teste de anticorpos da hepatite C for positivo, deve ser realizada reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) para detetar a presença de antigénio da hepatite B e confirmar que o RNA do vírus da hepatite C (VHC) é negativo.
  4. Função pulmonar: normal ou dispneia de grau 1 de acordo com o CTCAE, SaO2 ≥92% em ambiente de ar interior.
  5. Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥40% por ecocardiografia ou angiografia de atividade por radionuclídeos (MUGA) dentro de 1 mês após a inscrição.
  6. Função de coagulação (incluindo pelo menos TP, TTPA e RNI) dentro do intervalo normal.

• Participantes que utilizam os seguintes medicamentos devem cumprir os seguintes critérios:

  1. Corticosteroides: As doses terapêuticas de corticosteroides devem ser descontinuadas 2 semanas antes de iniciar a administração. No entanto, são permitidas doses de reposição fisiológica de corticosteroides (hidrocortisona ou equivalente <6-12 mg/mm²/dia);
  2. Deve ter decorrido pelo menos 8 semanas entre a conclusão da última sessão de radioterapia e o início do tratamento;
  3. Deve ter passado pelo menos 6 semanas desde a conclusão do último regime de quimioterapia à base de nitrosoureia;
  4. Deve ter decorrido pelo menos 14 dias desde a conclusão do último regime de temozolomida ou outros regimes de quimioterapia antes do início do tratamento. Se o sujeito recebeu recentemente terapia dirigida e os eventos adversos relacionados com o seu fármaco dirigido tenham resolvido para os níveis basais, o rastreio pode começar após um período de washout de 2 semanas (para bevacizumab, é necessário um total de 4 semanas de washout após confirmar que não há hemorragia causada por úlceras gastrointestinais). Para eventos adversos crónicos de baixo grau (≤2) de longa duração, como paroníquia, a elegibilidade será determinada pelo investigador.
• O investigador determina que o sujeito recuperou da toxicidade causada pelo tratamento antitumoral prévio para grau 1 ou abaixo (exceto para toxicidade especial de grau 2 ou abaixo que não pudesse ser recuperada num curto período de tempo, como queda de cabelo), e é adequado para quimioterapia pré-tratamento e terapia com células CAR-T.
• Todos os sujeitos do sexo masculino e mulheres em idade fértil devem concordar em utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante pelo menos 12 meses após a infusão de LMC005 até que dois testes de PCR consecutivos mostrem que não há células CAR-T residuais no corpo.
• Os doentes no grupo de injeção intraventricular devem cumprir adicionalmente os seguintes critérios: O investigador determina que o tumor intracraniano é adequado para implantação de reservatório de Ommaya.

Critérios de Exclusão:

• Sujeitos que exibam outros distúrbios graves do sistema nervoso central considerados pelo investigador como não relacionados com a indicação;
• Sujeitos para os quais se antecipa a necessidade de utilização sistémica de corticosteroides dentro de três meses devido à progressão da doença relacionada com a indicação;

• Sujeitos que receberam os seguintes medicamentos:

  1. Corticosteroides em doses terapêuticas (definidas como prednisona >20 mg/dia, hidrocortisona >20 mg/dia, metilprednisolona >4 mg/dia, dexametasona >0,75 mg/dia, betametasona >0,5 mg/dia) dentro de 7 dias antes da leucaférese ou dentro de 72 horas antes da administração de células CAR-T;
  2. Quimioterapia tóxica para linfócitos (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina) administrada dentro de 2 semanas antes da leucaférese;
  3. Fármacos em investigação de outros ensaios clínicos utilizados dentro de 4 semanas antes da colheita de sangue. Exceção: Doentes cujos medicamentos de ensaios prévios foram ineficazes ou cuja doença progrediu durante o ensaio, desde que tenham decorrido pelo menos 3 meias-vidas desde a última dose antes da leucaférese;
  4. Radioterapia recebida dentro de 4 semanas antes da colheita de sangue.
• Sujeitos com hepatite B ativa (definida como positividade para antigénio de superfície da hepatite B ou positividade para anticorpo do núcleo com DNA do VHB >1000 cópias/mL) ou hepatite C ativa (RNA do VHC positivo);
• Sujeitos com teste positivo para anticorpos do VIH ou anticorpos de Treponema pallidum;
• Sujeitos com infeções bacterianas, virais ou fúngicas agudas com risco de vida não controladas (por exemplo, hemocultura positiva ≥72 horas antes da infusão de LMC005);
• Sujeitos com angina instável e/ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da assinatura do consentimento informado; ou sujeitos com acidente vascular cerebral grave ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 12 meses antes da assinatura do consentimento informado;

• Sujeitos com historial de ou tumores malignos concomitantes, exceto aqueles que cumpram os seguintes critérios:

  1. Cancro de pele não melanoma excisado cirurgicamente;
  2. Carcinoma in situ do colo do útero tratado curativamente;
  3. Cancro da próstata localizado;
  4. Cancro da bexiga em estadio inicial;
  5. Carcinoma ductal in situ da mama;
  6. Malignidades sem recidiva ou tratamento dentro dos últimos 2 anos.
• Sujeitos do sexo feminino grávidas ou a amamentar (mulheres em idade fértil com resultado positivo no teste de gravidez durante o rastreio);
• Sujeitos com doenças autoimunes ativas (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré, lúpus eritematoso sistémico);
• Sujeitos com historial de prolongamento do intervalo QT ou outras doenças cardíacas significativas;
• Sujeitos com contraindicações para realização de ressonância magnética, incluindo materiais/dispositivos metálicos incorporados (por exemplo, pacemakers);
• Outras circunstâncias identificadas pelo investigador que tornem o sujeito inadequado para este estudo (por exemplo, má adesão).