靶向EGFRvIII治疗复发性胶质母细胞瘤的代谢增强嵌合抗原受体T细胞疗法的安全性和初步疗效

入选标准：

• 所有受试者或其法定监护人必须在开始任何筛选程序前亲自签署经伦理委员会书面批准的书面知情同意书；
• 年龄在18至70岁之间（含），男女不限；

• 经确诊的复发性胶质母细胞瘤，具体如下：

  1. 既往通过组织病理学/分子病理学报告诊断为胶质母细胞瘤。
  2. 经组织病理学或影像学确认疾病进展或复发（根据RANO2.0标准定义为进展/复发或异常强化病灶伴代谢亢进或灌注改变），在入组时无标准治疗可用时符合使用条件；
• 肿瘤细胞中检测到EGFRvIII阳性表达（通过下一代测序确认），且仅适用于既往接受过EGFRvIII靶向治疗并复发的患者，前提是复发后肿瘤样本中EGFRvIII仍为阳性；
• 卡氏功能状态评分（KPS）≥60分，ECOG评分≤2分（在CAR-T输注前重新确认）；
• 根据神经肿瘤学反应评估标准（RANO 2.0）可测量的肿瘤病灶；
• 可通过静脉穿刺获得足够的外周血，无淋巴细胞采集禁忌症，且采集到足够的外周血细胞用于CAR-T细胞制备；
• 预期寿命≥12周；

• 充分的器官功能（在CAR-T输注前重新确认）：

  1. 全血细胞计数[在全血采集前24小时内必须满足以下标准：检测前7天内避免输血、血小板输注和集落刺激因子（不包括重组促红细胞生成素）]：
  2. 血液生化：血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5倍正常值上限；血清肌酐≤1.6 mg/dL；总胆红素≤1.5 mg/dL（除外GBM肝受累受试者和吉尔伯特综合征患者，其总胆红素必须＜3.0 mg/dL）。
  3. 血清学：人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体血清阴性。乙型肝炎抗原检测阴性，丙型肝炎抗体检测阴性。如果丙型肝炎抗体检测阳性，必须进行逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测乙型肝炎抗原，并确认丙型肝炎病毒（HCV）RNA阴性。
  4. 肺功能：根据CTCAE为正常或1级呼吸困难，室内空气环境下血氧饱和度（SaO2）≥92%。
  5. 心脏功能：入组后1个月内通过超声心动图或放射性核素活动血管造影（MUGA）测得左心室射血分数（LVEF）≥40%。
  6. 凝血功能（至少包括PT、APTT和INR）在正常范围内。

• 使用以下药物的参与者必须满足以下标准：

  1. 皮质类固醇：治疗剂量的皮质类固醇必须在开始给药前2周停用。但允许生理替代剂量的皮质类固醇（氢化可的松或等效物＜6-12 mg/mm²/天）；
  2. 完成最后一次放疗至开始治疗之间必须至少间隔8周；
  3. 完成最后一次基于亚硝基脲的化疗方案后必须至少过去6周；
  4. 完成最后一次替莫唑胺或其他化疗方案至治疗开始前必须至少过去14天。如果受试者近期接受过靶向治疗且其靶向药物相关不良事件已恢复至基线水平，可在2周洗脱期后开始筛选（对于贝伐珠单抗，在确认无胃肠道溃疡引起的出血后，总共需要4周洗脱期）。对于长期慢性低级别（≤2级）不良事件如甲沟炎，由研究者确定 eligibility。
• 研究者确定受试者已从既往抗肿瘤治疗引起的毒性恢复至1级或以下（除特殊无法在短期内恢复的2级或以下毒性，如脱发），且适合进行预处理化疗和CAR-T细胞治疗。
• 所有男性受试者和育龄女性必须同意在LMC005输注后至少12个月内使用高效避孕方法，直至两次连续PCR检测显示体内无残留CAR-T细胞。
• 脑室内注射组的患者必须额外满足以下标准：研究者确定颅内肿瘤适合Ommaya囊植入。

排除标准：

• 受试者表现出研究者认为与适应症无关的其他严重中枢神经系统疾病；
• 预计因适应症相关疾病进展需要在三个月内使用全身性皮质类固醇的受试者；

• 接受过以下药物的受试者：

  1. 在白细胞分离术（leukapheresis）前7天内或CAR-T细胞给药前72小时内接受治疗剂量的皮质类固醇（定义为泼尼松＞20 mg/天、氢化可的松＞20 mg/天、甲基泼尼松龙＞4 mg/天、地塞米松＞0.75 mg/天、倍他米松＞0.5 mg/天）；
  2. 在白细胞分离术前2周内接受过淋巴细胞毒性化疗（如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀）；
  3. 在采血前4周内使用过来自其他临床试验的研究药物。例外：既往试验药物无效或试验期间疾病进展的患者，前提是白细胞分离术前最后一次给药后至少已过3个半衰期；
  4. 在采血前4周内接受过放疗。
• 活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原阳性或核心抗体阳性且HBV DNA＞1000 copies/mL）或活动性丙型肝炎（HCV RNA阳性）的受试者；
• HIV抗体或梅毒螺旋体抗体检测阳性的受试者；
• 未控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染（例如，在LMC005输注前≤72小时血培养阳性）的受试者；
• 签署知情同意书前6个月内有不稳定型心绞痛和/或心肌梗死；或签署知情同意书前12个月内有严重卒中或深静脉血栓（DVT）的受试者；

• 有既往或并发恶性肿瘤史的受试者，但符合以下标准的除外：

  1. 手术切除的非黑色素瘤皮肤癌；
  2. 根治性治疗的宫颈原位癌；
  3. 局限性前列腺癌；
  4. 低分期膀胱癌；
  5. 乳腺导管原位癌；
  6. 过去2年内无复发或未治疗的恶性肿瘤。
• 妊娠或哺乳期女性受试者（筛选期间妊娠试验结果阳性的育龄女性）；
• 患有活动性自身免疫性疾病（如吉兰-巴雷综合征、系统性红斑狼疮）的受试者；
• 有QT间期延长史或其他重大心脏疾病的受试者；
• 有MRI扫描禁忌症的受试者，包括植入金属材料/设备（如起搏器）；
• 研究者认为使受试者不适合本研究的其他情况（如依从性差）。