Sikkerhet og foreløpig effekt av en metabolsk bevæpnet chimært antigenreseptor T-celleterapi rettet mot EGFRvIII for tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Alle deltakere eller deres foresatte må personlig signere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet godkjent av etikkkomiteen skriftlig før oppstart av noen screeningprosedyrer;
• Alder mellom 18 og 70 år (inkludert), både menn og kvinner;

• Bekreftet diagnose med tilbakevendende glioblastom, som spesifisert nedenfor:

  1. Tidligere diagnostisert med glioblastom gjennom histopatologiske/molekylærpatologiske rapporter.
  2. Sykdomsprogresjon eller tilbakefall bekreftet av histopatologi eller bildeforming (definert i henhold til RANO2.0-kriterier som enten progresjon/ tilbakefall eller lesjoner med unormal forsterkning ledsaget av hypermetaboliske eller hyperperfusjonsendringer) som er kvalifisert for bruk når det ikke er standardbehandling tilgjengelig ved inkludering;
• Positiv EGFRvIII-uttrykk påvist i tumorceller (bekreftet gjennom neste generasjons sekvensering), og kun kvalifisert for pasienter som tidligere har mottatt EGFRvIII-målt terapi og hatt tilbakefall, forutsatt at EGFRvIII forblir positiv i tumorprøver etter tilbakefall;
• Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥60 poeng, ECOG-score ≤2 (bekreftet på nytt før CAR-T-infusjon);
• Målbare tumorlesjoner i henhold til Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO 2.0);
• Tilstrekkelig perifert blod tilgjengelig via venepunksjon uten kontraindikasjoner for lymfocytesamling, og tilstrekkelig perifere blodceller samlet for CAR-T-cellepreparering;
• Forventet leveforventning ≥12 uker;

• Tilstrekkelig organfunksjon (bekreftet på nytt før CAR-T-infusjon):

  1. Fullstendig blodbildet [må oppfylle følgende kriterier innen 24 timer før helblodsamling: unngå transfusjoner, platelettransfusjoner og kolonistimulerende faktorer (unntatt rekombinant erytropoietin) innen 7 dager før testing]:
  2. Blodbiokjemi: Serum alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 ganger øvre normalgrense; serumkreatinin ≤1,6 mg/dL; totalt bilirubin ≤1,5 mg/dL (unntatt for deltakere med GBM-leverinvolvering og Gilbert-syndrom-pasienter, hvis totale bilirubin må være <3,0 mg/dL).
  3. Serologi: Menneskelig immunsviktvirus (HIV) antistoff seronegativ. Hepatitt B-antigentest er negativ, og hepatitt C-antistofftest er negativ. Hvis hepatitt C-antistofftest er positiv, må revers transkriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) utføres for å påvise tilstedeværelse av hepatitt B-antigen og bekrefte at hepatitt C-virus (HCV) RNA er negativ.
  4. Lungefunksjon: normal eller grad 1 dyspné i henhold til CTCAE, SaO2 ≥ 92% i innendørs luftmiljø.
  5. Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥40% ved ekkokardiografi eller radionuklid aktivitetsangiografi (MUGA) innen 1 måned fra inkludering.
  6. Koagulasjonsfunksjon (minst inkludert PT, APTT og INR) er innenfor normalt område.

• Deltakere som bruker følgende medisiner må oppfylle følgende kriterier:

  1. Kortikosteroider: Behandlingsdoser av kortikosteroider må avsluttes 2 uker før oppstart av administrering. Imidlertid er fysiologiske erstatningsdoser av kortikosteroider tillatt (hydrokortison eller ekvivalent <6-12 mg/mm²/dag);
  2. Minst 8 uker må ha gått mellom fullføring av siste stråleterapisession og initiering av behandling;
  3. Minst 6 uker må ha gått siden fullføring av siste nitrosourea-basert kjemoterapiregime;
  4. Minst 14 dager må ha gått siden fullføring av siste temozolomid eller andre kjemoterapiregimer før behandlingsstart. Hvis deltakeren nylig har mottatt målrettet terapi og bivirkninger relatert til deres målrettede legemiddel har opphørt til grunnlinjenivå, kan screening starte etter en 2-ukers utvaskingsperiode (for bevacizumab, kreves totalt 4 uker med utvasking etter bekreftelse av ingen blødning forårsaket av magesår). For langsiktige kroniske lavgradige (≤2) bivirkninger som paronychia, vil kvalifisering bli bestemt av undersøkeren.
• Undersøkeren fastslår at deltakeren har restituert fra toksisitet forårsaket av tidligere antikreftbehandling til grad 1 eller under (unntatt for spesiell grad 2 eller under toksisitet som ikke kunne restitueres på kort tid, som hårtap), og er egnet for førbehandlingskjemoterapi og CAR-T-celleterapi.
• Alle mannlige deltakere og kvinner i fruktbar alder må samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i minst 12 måneder etter LMC005-infusjon inntil to påfølgende PCR-tester viser ingen resterende CAR-T-celler i kroppen.
• Pasienter i intraventrikulær injeksjonsgruppe må i tillegg oppfylle følgende kriterier: Undersøkeren fastslår at den intrakranielle tumoren er egnet for Ommaya-sekk implantasjon.

Eksklusjonskriterier:

• Deltakere som viser andre alvorlige sentralnervesystemlidelser ansett av undersøkeren å være urelatert til indikasjonen;
• Deltakere forventet å kreve systemisk kortikosteroidbruk innen tre måneder på grunn av sykdomsprogresjon relatert til indikasjonen;

• Deltakere som har mottatt følgende medisiner:

  1. Kortikosteroider i terapeutiske doser (definert som prednison >20 mg/dag, hydrokortison >20 mg/dag, metylprednisolon >4 mg/dag, deksametason >0,75 mg/dag, betametason >0,5 mg/dag) innen 7 dager før leukafese eller innen 72 timer før CAR-T-celleadministrering;
  2. Lymfocyt-toksisk kjemoterapi (f.eks. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin) administrert innen 2 uker før leukafese;
  3. Forsøkslegemidler fra andre kliniske studier brukt innen 4 uker før blodsamling. Unntak: Pasienter hvis tidligere studiemedisiner var ineffektive eller hvis sykdom progresjerte under studien, forutsatt at minst 3 halveringstider har gått siden siste dose før leukafese;
  4. Stråleterapi mottatt innen 4 uker før blodsamling.
• Deltakere med aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen positivitet eller kjerneantistoff positivitet med HBV DNA >1000 kopier/mL) eller aktiv hepatitt C (HCV RNA positiv);
• Deltakere som tester positiv for HIV-antistoffer eller Treponema pallidum-antistoffer;
• Deltakere med ukontrollerte akutt livstruende bakterielle, virale eller soppinfeksjoner (f.eks. positiv blodkultur ≥72 timer før LMC005-infusjon);
• Deltakere med ustabil angina og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før signering av informert samtykke; eller deltakere med alvorlig slag eller dyp venetrombose (DVT) innen 12 måneder før signering av informert samtykke;

• Deltakere med historikk om eller samtidige ondartede svulster, unntatt de som oppfyller følgende kriterier:

  1. Kirurgisk fjernet ikke-melanom hudkreft;
  2. Kurativt behandlet carcinoma in situ i livmorhalsen;
  3. Lokalisert prostatakreft;
  4. Lavgradig blærekreft;
  5. Duktal carcinoma in situ i brystet;
  6. Ondartede svulster uten tilbakefall eller behandling innen de siste 2 årene.
• Gravide eller ammende kvinnelige deltakere (kvinner i fruktbar alder med positiv svangerskapstestresultat under screening);
• Deltakere med aktive autoimmune sykdommer (f.eks. Guillain-Barré-syndrom, systemisk lupus erythematosus);
• Deltakere med historikk om QT-intervallforlengelse eller andre betydelige hjerte sykdommer;
• Deltakere med kontraindikasjoner for MR-skanning, inkludert innfestede metallmaterialer/enheter (f.eks. pacemakere);
• Andre omstendigheter identifisert av undersøkeren som gjør deltakeren uegnet for denne studien (f.eks. dårlig compliance).