Bezpieczeństwo i wstępna skuteczność metabolicznie uzbrojonej terapii komórkami CAR-T ukierunkowanej na EGFRvIII w nawrotowym glejaku wielopostaciowym

Kryteria włączenia:

• Wszyscy uczestnicy lub ich prawni opiekunowie muszą osobiście podpisać pisemną formę świadomej zgody zatwierdzoną przez komisję etyczną na piśmie przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badań przesiewowych;
• Wiek od 18 do 70 lat (włącznie), zarówno mężczyźni, jak i kobiety;

• Potwierdzone rozpoznanie nawrotowego glejaka wielopostaciowego, jak określono poniżej:

  1. Wcześniej zdiagnozowany glejak wielopostaciowy na podstawie raportów histopatologicznych/molekularnych.
  2. Postęp choroby lub nawrót potwierdzony histopatologicznie lub obrazowo (zdefiniowany zgodnie z kryteriami RANO2.0 jako postęp/nawrót lub zmiany z nieprawidłowym wzmocnieniem towarzyszące zmianom hipermetabolicznym lub hiperperfuzyjnym), które kwalifikują się do zastosowania, gdy w momencie rejestracji nie ma dostępnego standardowego leczenia;
• Dodatnia ekspresja EGFRvIII wykryta w komórkach nowotworowych (potwierdzona sekwencjonowaniem nowej generacji), i kwalifikują się tylko pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię celowaną na EGFRvIII i doświadczyli nawrotu, pod warunkiem, że EGFRvIII pozostaje dodatni w próbkach guza po nawrocie;
• Stan sprawności wg skali Karnofsky'ego (KPS) ≥60 punktów, wynik ECOG ≤2 (ponownie potwierdzony przed infuzją CAR-T);
• Wymierne zmiany nowotworowe zgodnie z oceną odpowiedzi w neuroonkologii (RANO 2.0);
• Odpowiednia krew obwodowa możliwa do pobrania przez wenopunkcję bez przeciwwskazań do pobierania limfocytów i wystarczająca liczba komórek krwi obwodowej pobrana do przygotowania komórek CAR-T;
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni;

• Odpowiednia funkcja narządów (ponownie potwierdzona przed infuzją CAR-T):

  1. Pełna morfologia krwi [musi spełniać następujące kryteria w ciągu 24 godzin przed pobraniem pełnej krwi: unikać transfuzji, przetoczeń płytek krwi i czynników wzrostu kolonii (z wyłączeniem rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 7 dni przed badaniem]:
  2. Biochemia krwi: Aminotransferaza alaninowa w surowicy (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 razy górna granica normy; kreatynina w surowicy ≤1,6 mg/dL; całkowita bilirubina ≤1,5 mg/dL (z wyjątkiem uczestników z zajęciem wątroby przez GBM i pacjentów z zespołem Gilberta, u których całkowita bilirubina musi być <3,0 mg/dL).
  3. Serologia: Sero ujemny test na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV). Test na antygen wirusa zapalenia wątroby typu B jest ujemny, a test na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest ujemny. Jeśli test na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni, należy wykonać reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) w celu wykrycia obecności antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B i potwierdzenia, że RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) jest ujemne.
  4. Funkcja płuc: prawidłowa lub duszność stopnia 1 według CTCAE, SaO2 ≥ 92% w środowisku powietrza wewnętrznego.
  5. Funkcja serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥40% w badaniu echokardiograficznym lub angiografii radionuklidowej (MUGA) w ciągu 1 miesiąca od rejestracji.
  6. Funkcja krzepnięcia (przynajmniej obejmująca PT, APTT i INR) jest w granicach normy.

• Uczestnicy stosujący następujące leki muszą spełniać następujące kryteria:

  1. Kortykosteroidy: Dawki lecznicze kortykosteroidów muszą zostać odstawione 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania. Jednak dozwolone są fizjologiczne dawki zastępcze kortykosteroidów (hydrokortyzon lub odpowiednik <6-12 mg/mm²/dzień);
  2. Co najmniej 8 tygodni musi upłynąć między zakończeniem ostatniej sesji radioterapii a rozpoczęciem leczenia;
  3. Co najmniej 6 tygodni musi upłynąć od zakończenia ostatniego schematu chemioterapii opartej na nitrozoureas;
  4. Co najmniej 14 dni musi upłynąć od zakończenia ostatniego schematu temozolomidu lub innych schematów chemioterapii przed rozpoczęciem leczenia. Jeśli uczestnik niedawno otrzymywał terapię celowaną i zdarzenia niepożądane związane z lekiem celowanym ustąpiły do poziomu wyjściowego, badanie przesiewowe można rozpocząć po 2-tygodniowym okresie wypłukania (dla bewacyzumabu wymagany jest całkowity 4-tygodniowy okres wypłukania po potwierdzeniu braku krwawienia spowodowanego wrzodami żołądkowo-jelitowymi). Długotrwałe przewlekłe zdarzenia niepożądane niskiego stopnia (≤2), takie jak zanokcica, będą oceniane przez badacza.
• Badacz ustala, że uczestnik wyzdrowiał z toksyczności spowodowanej wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym do stopnia 1 lub poniżej (z wyjątkiem szczególnej toksyczności stopnia 2 lub poniżej, która nie mogła zostać odwrócona w krótkim czasie, np. wypadanie włosów) i nadaje się do chemioterapii przed leczeniem i terapii komórkami CAR-T.
• Wszyscy mężscy uczestnicy i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po infuzji LMC005, aż do dwóch kolejnych testów PCR wykażą brak resztkowych komórek CAR-T w organizmie.
• Pacjenci w grupie wstrzyknięcia dokomorowego muszą dodatkowo spełniać następujące kryteria: Badacz ustala, że guz śródczaszkowy nadaje się do wszczepienia zbiorniczka Ommaya.

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy wykazujący inne ciężkie zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego uznane przez badacza za niezwiązane z wskazaniem;
• Uczestnicy, u których przewiduje się konieczność stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu trzech miesięcy z powodu postępu choroby związanej ze wskazaniem;

• Uczestnicy, którzy otrzymali następujące leki:

  1. Kortykosteroidy w dawkach terapeutycznych (zdefiniowane jako prednizon >20 mg/dzień, hydrokortyzon >20 mg/dzień, metyloprednizolon >4 mg/dzień, deksametazon >0,75 mg/dzień, betametazon >0,5 mg/dzień) w ciągu 7 dni przed leukaferezą lub w ciągu 72 godzin przed podaniem komórek CAR-T;
  2. Chemioterapia toksyczna dla limfocytów (np. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustyna) podana w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą;
  3. Leki badawcze z innych badań klinicznych stosowane w ciągu 4 tygodni przed pobraniem krwi. Wyjątek: Pacjenci, u których poprzednie leki badawcze były nieskuteczne lub u których choroba postępowała podczas badania, pod warunkiem, że od ostatniej dawki minęły co najmniej 3 okresy półtrwania przed leukaferezą;
  4. Radioterapia otrzymana w ciągu 4 tygodni przed pobraniem krwi.
• Uczestnicy z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatnie przeciwciała rdzeniowe z HBV DNA >1000 kopii/mL) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatni RNA HCV);
• Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała przeciwko HIV lub przeciwciała przeciwko krętkowi bladego;
• Uczestnicy z niekontrolowanymi ostrymi zagrażającymi życiu infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi (np. dodatni posiew krwi ≥72 godziny przed infuzją LMC005);
• Uczestnicy z niestabilną dusznicą bolesną i/lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody; lub uczestnicy z ciężkim udarem lub zakrzepicą żył głębokich (DVT) w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody;

• Uczestnicy z wywiadem lub współistniejącymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem tych spełniających następujące kryteria:

  1. Chirurgicznie wycięty rak skóry inny niż czerniak;
  2. Rak in situ szyjki macicy leczony radykalnie;
  3. Zlokalizowany rak prostaty;
  4. Rak pęcherza moczowego niskiego stopnia zaawansowania;
  5. Rak przewodowy in situ piersi;
  6. Nowotwory złośliwe bez nawrotu lub leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.
• Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią (kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego podczas badań przesiewowych);
• Uczestnicy z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi (np. zespół Guillaina-Barrégo, toczeń rumieniowaty układowy);
• Uczestnicy z wywiadem przedłużenia odstępu QT lub innymi znaczącymi chorobami serca;
• Uczestnicy z przeciwwskazaniami do skanowania MRI, w tym wszczepionymi materiałami/urządzeniami metalowymi (np. rozrusznikami serca);
• Inne okoliczności zidentyfikowane przez badacza jako powodujące, że uczestnik nie nadaje się do tego badania (np. słaba zgodność).