Bezpečnost a předběžná účinnost metabolicky vybavené chimérické antigenní receptorové T-buněčné terapie cílené na EGFRvIII u rekurentního glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

• Všichni subjekty nebo jejich zákonní zástupci musí před zahájením jakýchkoli screeningových postupů osobně podepsat písemný informovaný souhlas schválený etickou komisí;
• Věk mezi 18 a 70 lety (včetně), muži i ženy;

• Potvrzená diagnóza recidivujícího glioblastomu, jak je uvedeno níže:

  1. Dříve diagnostikovaný glioblastom prostřednictvím histopatologických/molekulárně patologických zpráv.
  2. Progrese onemocnění nebo recidiva potvrzená histopatologií nebo zobrazovacími metodami (definováno podle kritérií RANO2.0 jako progrese/recidiva nebo léze s abnormálním zesílením doprovázené hypermetabolickými nebo hyperperfuzními změnami), které jsou způsobilé k použití, pokud při zařazení není k dispozici standardní léčba;
• Pozitivní exprese EGFRvIII detekovaná v nádorových buňkách (potvrzeno sekvenováním nové generace) a způsobilé pouze pro pacienty, kteří dříve podstoupili cílenou terapii EGFRvIII a došlo u nich k relapsu, za předpokladu, že EGFRvIII zůstává pozitivní v nádorových vzorcích po relapsu;
• Karnofského index výkonnosti (KPS) ≥60 bodů, skóre ECOG ≤2 (před infuzí CAR-T znovu potvrzeno);
• Měřitelné nádorové léze podle Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO 2.0);
• Dostatečná periferní krev získatelná venepunkcí bez kontraindikací pro odběr lymfocytů a dostatek periferních krevních buněk nasbíraných pro přípravu CAR-T buněk;
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů;

• Dostatečná funkce orgánů (před infuzí CAR-T znovu potvrzeno):

  1. Kompletní krevní obraz [musí splňovat následující kritéria do 24 hodin před odběrem plné krve: vyvarovat se transfuzí, transfuzí krevních destiček a faktorů stimulujících kolonie (s výjimkou rekombinantního erytropoetinu) do 7 dnů před testováním]:
  2. Biochemie krve: Sérová alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5násobek horní hranice normálu; sérový kreatinin ≤1,6 mg/dL; celkový bilirubin ≤1,5 mg/dL (s výjimkou subjektů s postižením jater GBM a pacientů s Gilbertovým syndromem, u nichž musí být celkový bilirubin <3,0 mg/dL).
  3. Serologie: Seronegativita na protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV). Test na antigen hepatitidy B je negativní a test na protilátky proti hepatitidě C je negativní. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být provedena reverzní transkripční polymerázová řetězová reakce (RT-PCR) k detekci přítomnosti antigenu hepatitidy B a potvrzení, že RNA viru hepatitidy C (HCV) je negativní.
  4. Funkce plic: normální nebo dušnost 1. stupně podle CTCAE, SaO2 ≥ 92 % v prostředí vnitřního vzduchu.
  5. Funkce srdce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥40 % echokardiografií nebo radionuklidovou angiografií (MUGA) do 1 měsíce od zařazení.
  6. Funkce srážení krve (alespoň včetně PT, APTT a INR) je v normálním rozmezí.

• Účastníci užívající následující léky musí splňovat následující kritéria:

  1. Kortikosteroidy: Terapeutické dávky kortikosteroidů musí být ukončeny 2 týdny před zahájením podávání. Jsou však povoleny fyziologické náhradní dávky kortikosteroidů (hydrokortizon nebo ekvivalent <6-12 mg/mm²/den);
  2. Mezi dokončením poslední radioterapie a zahájením léčby musí uplynout alespoň 8 týdnů;
  3. Od dokončení posledního chemoterapeutického režimu na bázi nitrosomočoviny musí uplynout alespoň 6 týdnů;
  4. Od dokončení posledního režimu temozolomidu nebo jiné chemoterapie musí před zahájením léčby uplynout alespoň 14 dnů. Pokud subjekt nedávno podstoupil cílenou terapii a nežádoucí účinky související s cíleným lékem se vrátily na výchozí úroveň, screening může začít po 2týdenní vylučovací době (pro bevacizumab je po potvrzení absence krvácení způsobeného gastrointestinálními vředy vyžadována celková 4týdenní vylučovací doba). Pro dlouhodobé chronické nízkostupňové (≤2) nežádoucí účinky, jako je paronychie, bude způsobilost posouzena vyšetřujícím.
• Vyšetřující určí, že se subjekt zotavil z toxicity způsobené předchozí protinádorovou léčbou na stupeň 1 nebo níže (s výjimkou zvláštní toxicity stupně 2 nebo níže, která se nemohla v krátké době zotavit, jako je vypadávání vlasů), a je vhodný pro předléčebnou chemoterapii a terapii CAR-T buňkami.
• Všichni mužští subjekty a ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod po dobu alespoň 12 měsíců po infuzi LMC005, dokud dva po sobě jdoucí PCR testy neprokážou žádné zbytkové CAR-T buňky v těle.
• Pacienti ve skupině s intraventrikulární injekcí musí navíc splňovat následující kritéria: Vyšetřující určí, že je intrakraniální nádor vhodný pro implantaci Ommaya vaku.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty vykazující další závažné poruchy centrálního nervového systému, které vyšetřující považuje za nesouvisející s indikací;
• Subjekty, u kterých se předpokládá, že budou vyžadovat systémové užívání kortikosteroidů do tří měsíců z důvodu progrese onemocnění související s indikací;

• Subjekty, které obdržely následující léky:

  1. Kortikosteroidy v terapeutických dávkách (definováno jako prednison >20 mg/den, hydrokortizon >20 mg/den, methylprednisolon >4 mg/den, dexamethazon >0,75 mg/den, betamethazon >0,5 mg/den) do 7 dnů před leukaferezí nebo do 72 hodin před podáním CAR-T buněk;
  2. Lymfocytoxická chemoterapie (např. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin) podaná do 2 týdnů před leukaferezí;
  3. Zkušební léky z jiných klinických studií použité do 4 týdnů před odběrem krve. Výjimka: Pacienti, u nichž byly předchozí zkušební léky neúčinné nebo u nichž došlo k progresi onemocnění během studie, za předpokladu, že od poslední dávky před leukaferezí uplynulo alespoň 3 poločasy;
  4. Radioterapie přijatá do 4 týdnů před odběrem krve.
• Subjekty s aktivní hepatitidou B (definováno jako pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivita protilátek proti jádru s HBV DNA >1000 kopií/mL) nebo aktivní hepatitidou C (pozitivní HCV RNA);
• Subjekty s pozitivním testem na protilátky proti HIV nebo protilátky proti Treponema pallidum;
• Subjekty s nekontrolovanými akutními život ohrožujícími bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi (např. pozitivní krevní kultura ≤72 hodin před infuzí LMC005);
• Subjekty s nestabilní anginou pectoris a/nebo infarktem myokardu do 6 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu; nebo subjekty s těžkou cévní mozkovou příhodou nebo hlubokou žilní trombózou (DVT) do 12 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu;

• Subjekty s anamnézou nebo současnými maligními nádory, s výjimkou těch, které splňují následující kritéria:

  1. Chirurgicky odstraněný nemelanomový karcinom kůže;
  2. Radikálně léčený karcinom in situ děložního hrdla;
  3. Lokalizovaný karcinom prostaty;
  4. Nízkostupňový karcinom močového měchýře;
  5. Duktální karcinom in situ prsu;
  6. Malignity bez recidivy nebo léčby v posledních 2 letech.
• Těhotné nebo kojící ženské subjekty (ženy v reprodukčním věku s pozitivním výsledkem těhotenského testu během screeningu);
• Subjekty s aktivními autoimunitními onemocněními (např. Guillain-Barrého syndrom, systémový lupus erythematodes);
• Subjekty s anamnézou prodloužení QT intervalu nebo jiných významných srdečních onemocnění;
• Subjekty s kontraindikacemi pro MRI skenování, včetně vestavěných kovových materiálů/zařízení (např. kardiostimulátory);
• Další okolnosti identifikované vyšetřujícím jako činící subjekt nevhodným pro tuto studii (např. špatná compliance).