Sécurité et efficacité préliminaire d'une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique armé métaboliquement ciblant EGFRvIII pour le glioblastome récurrent

Critères d'inclusion :

• Tous les sujets ou leurs représentants légaux doivent signer personnellement le formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'éthique avant de commencer toute procédure de dépistage ;
• Âge entre 18 et 70 ans (inclus), hommes et femmes ;

• Diagnostic confirmé de glioblastome récurrent, comme spécifié ci-dessous :

  1. Diagnostic antérieur de glioblastome par des rapports d'histopathologie/ de pathologie moléculaire.
  2. Progression ou récidive de la maladie confirmée par histopathologie ou imagerie (définie selon les critères RANO 2.0 comme une progression/récidive ou des lésions avec rehaussement anormal accompagnées de modifications d'hypermétabolisme ou d'hyperperfusion) éligibles à l'utilisation lorsqu'aucun traitement standard n'est disponible à l'inclusion ;
• Expression positive d'EGFRvIII détectée dans les cellules tumorales (confirmée par séquençage de nouvelle génération), et uniquement éligible pour les patients ayant déjà reçu un traitement ciblant l'EGFRvIII et ayant rechuté, à condition que l'EGFRvIII reste positif dans les échantillons tumoraux post-rechute ;
• Indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60 points, score ECOG ≤ 2 (reconfirmé avant l'infusion de CAR-T) ;
• Lésions tumorales mesurables selon l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO 2.0) ;
• Sang périphérique adéquat obtenu par ponction veineuse sans contre-indication à la collecte de lymphocytes, et suffisamment de cellules sanguines périphériques collectées pour la préparation des cellules CAR-T ;
• Espérance de vie prévue ≥ 12 semaines ;

• Fonction organique adéquate (reconfirmée avant l'infusion de CAR-T) :

  1. Numération globulaire complète [doit répondre aux critères suivants dans les 24 heures précédant la collecte de sang total : éviter les transfusions, les transfusions de plaquettes et les facteurs de stimulation des colonies (à l'exclusion de l'érythropoïétine recombinante) dans les 7 jours avant le test] :
  2. Biochimie sanguine : Alanine aminotransférase sérique (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; créatinine sérique ≤ 1,6 mg/dL ; bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (sauf pour les sujets avec atteinte hépatique par GBM et les patients atteints du syndrome de Gilbert, dont la bilirubine totale doit être < 3,0 mg/dL).
  3. Sérologie : Séronégativité pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le test de l'antigène de l'hépatite B est négatif, et le test des anticorps de l'hépatite C est négatif. Si le test des anticorps de l'hépatite C est positif, une transcription inverse par réaction en chaîne par polymérase (RT-PCR) doit être réalisée pour détecter la présence de l'antigène de l'hépatite B et confirmer que l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) est négatif.
  4. Fonction pulmonaire : normale ou dyspnée de grade 1 selon le CTCAE, SaO2 ≥ 92 % en air ambiant intérieur.
  5. Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % par échocardiographie ou angiographie par radionucléides (MUGA) dans le mois suivant l'inclusion.
  6. Fonction de coagulation (incluant au moins TP, TCA et INR) dans les limites normales.

• Les participants utilisant les médicaments suivants doivent répondre aux critères suivants :

  1. Corticostéroïdes : Les doses thérapeutiques de corticostéroïdes doivent être arrêtées 2 semaines avant le début de l'administration. Cependant, les doses de remplacement physiologique de corticostéroïdes sont autorisées (hydrocortisone ou équivalent < 6-12 mg/m²/jour) ;
  2. Au moins 8 semaines doivent s'être écoulées entre la fin de la dernière séance de radiothérapie et le début du traitement ;
  3. Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis la fin du dernier régime de chimiothérapie à base de nitrosourée ;
  4. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du dernier régime de témozolomide ou d'autres chimiothérapies avant le début du traitement. Si le sujet a récemment reçu une thérapie ciblée et que les événements indésirables liés à son médicament ciblé sont revenus aux niveaux de base, le dépistage peut commencer après une période de sevrage de 2 semaines (pour le bévacizumab, un sevrage total de 4 semaines est requis après confirmation de l'absence de saignement causé par des ulcères gastro-intestinaux). Pour les événements indésirables chroniques de faible grade (≤ 2) à long terme tels que la paronychie, l'éligibilité sera déterminée par l'investigateur.
• L'investigateur détermine que le sujet a récupéré de la toxicité causée par le traitement antitumoral antérieur jusqu'au grade 1 ou moins (sauf pour une toxicité spéciale de grade 2 ou moins qui ne pourrait pas être récupérée en peu de temps, comme la perte de cheveux), et est adapté à la chimiothérapie pré-traitement et à la thérapie par cellules CAR-T.
• Tous les sujets masculins et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant au moins 12 mois après l'infusion de LMC005 jusqu'à ce que deux tests PCR consécutifs montrent l'absence de cellules CAR-T résiduelles dans le corps.
• Les patients du groupe d'injection intraventriculaire doivent en outre répondre aux critères suivants : L'investigateur détermine que la tumeur intracrânienne est adaptée à l'implantation d'un réservoir d'Ommaya.

Critères d'exclusion :

• Sujets présentant d'autres troubles graves du système nerveux central jugés par l'investigateur comme non liés à l'indication ;
• Sujets pour lesquels on anticipe l'utilisation systémique de corticostéroïdes dans les trois mois en raison de la progression de la maladie liée à l'indication ;

• Sujets ayant reçu les médicaments suivants :

  1. Corticostéroïdes à doses thérapeutiques (définis comme prednisone > 20 mg/jour, hydrocortisone > 20 mg/jour, méthylprednisolone > 4 mg/jour, dexaméthasone > 0,75 mg/jour, bétaméthasone > 0,5 mg/jour) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou dans les 72 heures avant l'administration des cellules CAR-T ;
  2. Chimiothérapie lymphocyto-toxique (par exemple, cyclophosphamide, ifosfamide, bendamustine) administrée dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse ;
  3. Médicaments expérimentaux d'autres essais cliniques utilisés dans les 4 semaines précédant la collecte de sang. Exception : Patients dont les médicaments d'essai antérieurs étaient inefficaces ou dont la maladie a progressé pendant l'essai, à condition qu'au moins 3 demi-vies se soient écoulées depuis la dernière dose avant la leucaphérèse ;
  4. Radiothérapie reçue dans les 4 semaines précédant la collecte de sang.
• Sujets avec une hépatite B active (définie comme une positivité de l'antigène de surface de l'hépatite B ou une positivité des anticorps de base avec ADN du VHB > 1000 copies/mL) ou une hépatite C active (ARN du VHC positif) ;
• Sujets testant positifs pour les anticorps anti-VIH ou les anticorps anti-Tréponema pallidum ;
• Sujets avec des infections bactériennes, virales ou fongiques aiguës mettant en jeu le pronostic vital non contrôlées (par exemple, hémoculture positive ≤ 72 heures avant l'infusion de LMC005) ;
• Sujets avec angine instable et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé ; ou sujets avec accident vasculaire cérébral grave ou thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 12 mois précédant la signature du consentement éclairé ;

• Sujets avec des antécédents ou des tumeurs malignes concomitantes, sauf ceux répondant aux critères suivants :

  1. Cancer de la peau non mélanome excisé chirurgicalement ;
  2. Carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement ;
  3. Cancer de la prostate localisé ;
  4. Cancer de la vessie de stade précoce ;
  5. Carcinome canalaire in situ du sein ;
  6. Tumeurs malignes sans récidive ou traitement dans les 2 dernières années.
• Sujets féminins enceintes ou allaitantes (femmes en âge de procréer avec un résultat de test de grossesse positif pendant le dépistage) ;
• Sujets avec des maladies auto-immunes actives (par exemple, syndrome de Guillain-Barré, lupus érythémateux disséminé) ;
• Sujets avec des antécédents de prolongation de l'intervalle QT ou d'autres maladies cardiaques significatives ;
• Sujets avec des contre-indications à l'IRM, y compris des matériaux/appareils métalliques intégrés (par exemple, stimulateurs cardiaques) ;
• Autres circonstances identifiées par l'investigateur comme rendant le sujet inadapté à cette étude (par exemple, mauvaise observance).