Turvallisuus ja alustava teho EGFRvIII:ää kohdennettavasta metabolisesti aseistetusta kimäärin antigeeni reseptori T-soluterapiasta toistuvassa glioblastoomassa

Inkluusio-kriteerit:

• Kaikkien osallistujien tai heidän laillisten huoltajiensa on henkilökohtaisesti allekirjoitettava eettisen toimikunnan hyväksymä kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake ennen kaikkien seulontamenettelyjen aloittamista;
• Ikä 18–70 vuotta (mukaan lukien), sekä miehet että naiset;

• Vahvistettu toistuvan glioblastoman diagnoosi, kuten alla määritelty:

  1. Aikaisemmin histopatologisilla/molekyylipatologisilla raporteilla diagnosoitu glioblastoma.
  2. Histopatologialla tai kuvantamisella vahvistettu tautien eteneminen tai uusiutuminen (määritelty RANO2.0-kriteerien mukaan joko etenemiseksi/uusiutumiseksi tai poikkeavan vahvistuksen omaaviksi lesioniksi, joihin liittyy hypermetaboliaa tai hyperperfuusion muutoksia), jotka ovat käyttökelpoisia, kun vakiohoitoa ei ole saatavilla rekrytoinnin aikana;
• EGFRvIII-positiivinen ilmentymä havaittu kasvinsoluissa (vahvistettu seuraavan sukupolven sekvensoinnilla), ja kelpuutettu vain potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet EGFRvIII-kohdennettua hoitoa ja joilla on ollut relapsi, edellyttäen että EGFRvIII pysyy positiivisena relapsin jälkeisissä kasvinäytteissä;
• Karnofsky-suorituskykypisteet (KPS) ≥60 pistettä, ECOG-pisteet ≤2 (vahvistettava uudelleen ennen CAR-T-infuusiota);
• Mittautuvat kasvinmuutokset Neuro-Onkologian Vastearvioinnin (RANO 2.0) mukaan;
• Riittävä perifeerinen veri saatavilla laskimopisteen kautta ilman vasta-aiheita lymfosyyttien keräykselle, ja riittävästi perifeerisiä verisoluja kerätty CAR-T-solujen valmistukseen;
• Odotettavissa oleva elinajanodote ≥12 viikkoa;

• Riittävä elinten toiminta (vahvistettava uudelleen ennen CAR-T-infuusiota):

  1. Täydellinen verenlaskenta [täytettävä seuraavat kriteerit 24 tunnin kuluessa ennen kokoveren keräystä: vältä transfuusioita, verihiutale-transfuusioita ja kasvutekijöitä (lukuun ottamatta rekombinanttia erytropoietiinia) 7 päivän kuluessa ennen testausta]:
  2. Veren biokemia: Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5 kertaa yläraja; seerumin kreatiniini ≤1,6 mg/dl; kokonaisbilirubiini ≤1,5 mg/dl (lukuun ottamatta potilaita, joilla on GBM-maksan läsnäolo ja Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava <3,0 mg/dl).
  3. Serologia: Ihmisen immunongääntäjäviruksen (HIV) vasta-aine seronegatiivinen. Hepatiitti B-antigeenitesti on negatiivinen, ja hepatiitti C-vasta-ainetesti on negatiivinen. Jos hepatiitti C-vasta-ainetesti on positiivinen, on suoritettava käänteistranskriptaasipolymeraasireaktio (RT-PCR) hepatiitti B-antigeenin havaitsemiseksi ja varmistettava, että hepatiitti C-virus (HCV) RNA on negatiivinen.
  4. Keuhkotoiminta: normaali tai CTCAE:n mukaan 1. asteen dyspnea, SaO2 ≥ 92 % sisäilmaympäristössä.
  5. Sydämen toiminta: vasemman kammion pumppausosuus (LVEF) ≥40 % kaikuluotauksella tai radionuklidisen aktiivisuusangiografian (MUGA) avulla 1 kuukauden kuluessa rekrytoinnista.
  6. Hyytymistoiminta (vähintään sisältäen PT, APTT ja INR) on normaalialueella.

• Seuraavia lääkkeitä käyttävien osallistujien on täytettävä seuraavat kriteerit:

  1. Kortikosteroidit: Hoitoannokset kortikosteroideista on lopetettava 2 viikkoa ennen annostelun aloittamista. Fysiologiset korvausannokset kortikosteroideja on kuitenkin sallittu (hydrokortisoni tai vastaava <6–12 mg/mm²/päivä);
  2. Viimeisen sädehoidon istunnon päättämisen ja hoidon aloittamisen välillä on oltava vähintään 8 viikkoa;
  3. Viimeisen nitrosoureapohjaisen kemoterapiaregimin päättymisestä on kulunut vähintään 6 viikkoa;
  4. Viimeisen temotsolomidin tai muiden kemoterapiaregimien päättymisestä on kulunut vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista. Jos potilas on äskettäin saanut kohdennettua hoitoa ja kohdennettuun lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset ovat palautuneet perustasolle, seulonta voidaan aloitta 2 viikon huuhteluajan jälkeen (bevasitsumabiilia varten tarvitaan yhteensä 4 viikon huuhteluaika varmistettuaan, ettei mahahaavoista aiheutuvaa verenvuotoa ole). Pitkäaikaisista kroonisista matala-asteisista (≤2) haittavaikutuksista, kuten kynsitulehduksista, kelpoisuus määritetään tutkijan toimesta.
• Tutkija määrittää, että potilas on toipunut aiempien syöpähoiden aiheuttamasta myrkyllisyydestä 1. asteen tai alemmaksi (lukuun ottamatta erityisiä 2. asteen tai alempia myrkyllisyyksiä, joita ei voitu palauttaa lyhyessä ajassa, kuten kaljuus), ja soveltuu esihoidon kemoterapiaan ja CAR-T-soluhoitoon.
• Kaikkien miesten ja hedelmällisen ikäisten naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja vähintään 12 kuukautta LMC005-infusion jälkeen, kunnes kaksi peräkkäistä PCR-testiä osoittavat, ettejä CAR-T-soluja ole jäljellä kehossa.
• Kammioinfuusio-ryhmän potilaiden on täytettävä lisäksi seuraavat kriteerit: Tutkija määrittää, että aivokasvi on soveltuva Ommaya-säkin implantointiin.

Ekskluusio-kriteerit:

• Potilaat, joilla on muita vakavia keskushermostosairauksia, joita tutkija pitää ilmaisun kanssa yhteydessä olevina;
• Potilaat, joilla odotetaan tarvitsevan systemaista kortikosteroidien käyttöä kolmen kuukauden kuluessa ilmaisuun liittyvän tautien etenemisen vuoksi;

• Potilaat, jotka ovat saaneet seuraavia lääkkeitä:

  1. Kortikosteroideja hoitoannoksina (määritelty prednisoniksi >20 mg/päivä, hydrokortisoniksi >20 mg/päivä, metyyliprednisoloniksi >4 mg/päivä, deksametasoniksi >0,75 mg/päivä, betametasoniksi >0,5 mg/päivä) 7 päivän kuluessa ennen leukafereesia tai 72 tunnin kuluessa ennen CAR-T-solujen antamista;
  2. Lymfosyyttimyrkyllistä kemoterapiaa (esim. syklofosfamidia, ifosfamidia, bendamustiinia) annettuna 2 viikon kuluessa ennen leukafereesia;
  3. Muista kliinisistä kokeista peräisin olevia tutkittavia lääkkeitä käytettyinä 4 viikon kuluessa ennen verenottoa. Poikkeus: Potilaat, joiden aiemmat koelääkkeet olivat tehotomia tai joiden tauti eteni kokeen aikana, edellyttäen että vähintään 3 puoliintumisaikaa on kulunut viimeisestä annoksesta ennen leukafereesia;
  4. Sädehoitoa saaneet 4 viikon kuluessa ennen verenottoa.
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritelty hepatiitti B-pinta-antigeenin positiivisuudeksi tai ydinvastaineen positiivisuudeksi HBV-DNA >1000 kopiota/ml) tai aktiivinen hepatiitti C (HCV-RNA positiivinen);
• Potilaat, joiden HIV-vasta-aineet tai Treponema pallidum -vasta-aineet testaavat positiivisiksi;
• Potilaat, joilla on hallitsemattomia akuutteja hengenvaarallisia bakteeri-, virus- tai sienitulehdusta (esim. positiivinen veriviljely ≤72 tuntia ennen LMC005-infusiota);
• Potilaat, joilla on epävakaa rintakipu ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden kuluessa ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista; tai potilaat, joilla on vakava aivohalvaus tai syvä laskimotukos (DVT) 12 kuukauden kuluessa ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista;

• Potilaat, joilla on historiaa tai samanaikaisia pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta niitä, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

  1. Kirurgisesti poistettu ei-melanooma ihosyöpä;
  2. Parannetusti hoidettu kohdunkaulan paikallissyöpä;
  3. Paikallistunut eturauhassyöpä;
  4. Matala-asteinen rakkovesisyöpä;
  5. Rintasyövän tiehyessä oleva paikallissyöpä;
  6. Pahanlaatuiset kasvaimet ilman uusiutumista tai hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat (hedelmällisen ikäiset naiset, joilla on positiivinen raskaustestitulos seulonnan aikana);
• Potilaat, joilla on aktiivisia autoimmuunisairauksia (esim. Guillain-Barrén oireyhtymä, systeeminen lupus erythematosus);
• Potilaat, joilla on historiaa QT-välin pidentymisestä tai muista merkittävistä sydäntauteista;
• Potilaat, joilla on vasta-aiheita magneettikuvaukselle, mukaan lukien upotetut metallimateriaalit/laitteet (esim. sydämentahdistin);
• Muut olosuhteet, jotka tutkija tunnistaa tekevän potilaasta sopimattoman tähän tutkimukseen (esim. huono noudattavuus).