Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit einer metabolisch bewaffneten chimären Antigenrezeptor-T-Zellentherapie gegen EGFRvIII bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Alle Probanden oder deren gesetzliche Vormunde müssen vor Beginn jeglicher Screening-Verfahren persönlich die von der Ethikkommission schriftlich genehmigte Einverständniserklärung unterschreiben;
• Alter zwischen 18 und 70 Jahren (einschließlich), sowohl männlich als auch weiblich;

• Bestätigte Diagnose eines rezidivierenden Glioblastoms, wie nachstehend angegeben:

  1. Zuvor durch histopathologische/molekularpathologische Berichte diagnostiziertes Glioblastom.
  2. Durch Histopathologie oder Bildgebung bestätigtes Fortschreiten oder Wiederauftreten der Erkrankung (definiert nach RANO2.0-Kriterien als entweder Fortschreiten/Wiederauftreten oder Läsionen mit abnormaler Kontrastmittelaufnahme, begleitet von hypermetabolischen oder hyperperfusionsbedingten Veränderungen), die für den Einsatz geeignet sind, wenn bei der Einschreibung keine Standardbehandlung verfügbar ist;
• Positive EGFRvIII-Expression in Tumorzellen nachgewiesen (bestätigt durch Next-Generation-Sequencing), und nur für Patienten geeignet, die zuvor eine EGFRvIII-zielgerichtete Therapie erhalten haben und einen Rückfall erlitten haben, sofern der EGFRvIII in postrezidivären Tumorproben weiterhin positiv bleibt;
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥60 Punkte, ECOG-Score ≤2 (vor der CAR-T-Infusion erneut bestätigt);
• Messbare Tumorläsionen gemäß Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO 2.0);
• Ausreichend peripheres Blut über Venenpunktion gewinnbar ohne Kontraindikationen für Lymphozytengewinnung, und ausreichend periphere Blutzellen für die CAR-T-Zellpräparation gesammelt;
• Erwartete Lebenserwartung ≥12 Wochen;

• Ausreichende Organfunktion (vor der CAR-T-Infusion erneut bestätigt):

  1. Vollständiges Blutbild [muss die folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden vor der Vollblutentnahme erfüllen: Vermeidung von Transfusionen, Thrombozytentransfusionen und koloniestimulierenden Faktoren (ausgenommen rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 7 Tagen vor dem Test]:
  2. Blutbiochemie: Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5-fache obere Normgrenze (ULN); Serumkreatinin ≤1,6 mg/dL; Gesamtbilirubin ≤1,5 mg/dL (außer bei Probanden mit GBM-Leberbeteiligung und Gilbert-Syndrom-Patienten, deren Gesamtbilirubin <3,0 mg/dL sein muss).
  3. Serologie: Seronegativ für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper. Der Hepatitis-B-Antigen-Test ist negativ und der Hepatitis-C-Antikörper-Test ist negativ. Wenn der Hepatitis-C-Antikörper-Test positiv ist, muss eine Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) durchgeführt werden, um das Vorhandensein von Hepatitis-B-Antigen zu detektieren und zu bestätigen, dass die Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA negativ ist.
  4. Lungenfunktion: normal oder Grad-1-Dyspnoe laut CTCAE, SaO2 ≥92% in Innenraumluftumgebung.
  5. Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥40% mittels Echokardiographie oder Radionuklid-Aktivitätsangiographie (MUGA) innerhalb von 1 Monat nach Einschreibung.
  6. Gerinnungsfunktion (mindestens einschließlich PT, APTT und INR) innerhalb des normalen Bereichs.

• Teilnehmer, die die folgenden Medikamente verwenden, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Kortikosteroide: Behandlungsdosen von Kortikosteroiden müssen 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung abgesetzt werden. Allerdings sind physiologische Ersatzdosen von Kortikosteroiden erlaubt (Hydrocortison oder Äquivalent <6-12 mg/mm²/Tag);
  2. Mindestens 8 Wochen müssen zwischen dem Abschluss der letzten Strahlentherapie-Sitzung und dem Beginn der Behandlung vergangen sein;
  3. Mindestens 6 Wochen müssen seit dem Abschluss des letzten Nitrosoharnstoff-basierten Chemotherapie-Regimes vergangen sein;
  4. Mindestens 14 Tage müssen seit dem Abschluss des letzten Temozolomid- oder anderen Chemotherapie-Regimes vor Behandlungsbeginn vergangen sein. Wenn der Proband kürzlich eine zielgerichtete Therapie erhalten hat und unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem zielgerichteten Medikament auf das Ausgangsniveau zurückgegangen sind, kann das Screening nach einer 2-wöchigen Auswaschphase beginnen (für Bevacizumab ist insgesamt eine 4-wöchige Auswaschphase erforderlich, nachdem bestätigt wurde, dass keine durch gastrointestinale Geschwüre verursachte Blutung vorliegt). Für langfristige chronische niedriggradige (≤2) unerwünschte Ereignisse wie Paronychie wird die Eignung vom Prüfarzt bestimmt.
• Der Prüfarzt stellt fest, dass der Proband sich von der Toxizität durch vorherige Antitumortherapie auf Grad 1 oder darunter erholt hat (außer bei spezieller Grad-2- oder darunter liegender Toxizität, die in kurzer Zeit nicht wiederhergestellt werden konnte, wie Haarausfall), und für die Vorbehandlungschemotherapie und CAR-T-Zelltherapie geeignet ist.
• Alle männlichen Probanden und Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich einverstanden erklären, hochwirksame Verhütungsmethoden für mindestens 12 Monate nach der LMC005-Infusion zu verwenden, bis zwei aufeinanderfolgende PCR-Tests keine verbleibenden CAR-T-Zellen im Körper zeigen.
• Patienten in der intraventrikulären Injektionsgruppe müssen zusätzlich die folgenden Kriterien erfüllen: Der Prüfarzt stellt fest, dass der intrakranielle Tumor für die Implantation eines Ommaya-Reservoirs geeignet ist.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die andere schwere Erkrankungen des Zentralnervensystems aufweisen, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht mit der Indikation zusammenhängen;
• Probanden, bei denen innerhalb von drei Monaten aufgrund des krankheitsbedingten Fortschreitens im Zusammenhang mit der Indikation eine systemische Kortikosteroidanwendung erforderlich sein wird;

• Probanden, die die folgenden Medikamente erhalten haben:

  1. Kortikosteroide in therapeutischen Dosen (definiert als Prednison >20 mg/Tag, Hydrocortison >20 mg/Tag, Methylprednisolon >4 mg/Tag, Dexamethason >0,75 mg/Tag, Betamethason >0,5 mg/Tag) innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder innerhalb von 72 Stunden vor der CAR-T-Zellverabreichung;
  2. Lymphozytentoxische Chemotherapie (z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin) verabreicht innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese;
  3. Prüfpräparate aus anderen klinischen Studien, verwendet innerhalb von 4 Wochen vor der Blutentnahme. Ausnahme: Patienten, deren vorherige Prüfmedikamente unwirksam waren oder deren Erkrankung während der Studie fortschritt, sofern mindestens 3 Halbwertszeiten seit der letzten Dosis vor der Leukapherese vergangen sind;
  4. Strahlentherapie erhalten innerhalb von 4 Wochen vor der Blutentnahme.
• Probanden mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Positivität oder Kernantikörper-Positivität mit HBV-DNA >1000 Kopien/mL) oder aktiver Hepatitis C (HCV-RNA positiv);
• Probanden mit positivem HIV-Antikörper- oder Treponema-pallidum-Antikörper-Test;
• Probanden mit unkontrollierten akuten lebensbedrohlichen bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (z.B. positive Blutkultur ≤72 Stunden vor der LMC005-Infusion);
• Probanden mit instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung; oder Probanden mit schwerem Schlaganfall oder tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb von 12 Monaten vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;

• Probanden mit einer Vorgeschichte von oder gleichzeitigen bösartigen Tumoren, außer solchen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Chirurgisch entferntes nicht-melanotisches Hautkarzinom;
  2. Kurativ behandelter Zervixkarzinom in situ;
  3. Lokalisiertes Prostatakarzinom;
  4. Niedriggradiges Blasenkarzinom;
  5. Duktales Karzinom in situ der Brust;
  6. Bösartige Erkrankungen ohne Wiederauftreten oder Behandlung innerhalb der letzten 2 Jahre.
• Schwangere oder stillende weibliche Probanden (Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstestergebnis während des Screenings);
• Probanden mit aktiven Autoimmunerkrankungen (z.B. Guillain-Barré-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes);
• Probanden mit einer Vorgeschichte von QT-Intervall-Verlängerung oder anderen signifikanten Herzerkrankungen;
• Probanden mit Kontraindikationen für die MRT-Untersuchung, einschließlich eingebetteter metallischer Materialien/Implantate (z.B. Herzschrittmacher);
• Andere Umstände, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden für diese Studie ungeeignet machen (z.B. schlechte Compliance).