Sicurezza ed efficacia preliminare di una terapia con cellule T del recettore chimerico dell'antigene metabolicamente armate mirata a EGFRvIII per glioblastoma recidivante

Criteri di inclusione:

• Tutti i soggetti o i loro tutori legali devono firmare personalmente il modulo di consenso informato scritto approvato dal comitato etico per iscritto prima di iniziare qualsiasi procedura di screening;
• Età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi), sia maschi che femmine;

• Diagnosi confermata di glioblastoma recidivante, come specificato di seguito:

  1. Precedentemente diagnosticato con glioblastoma tramite referti istopatologici/molecolari.
  2. Progressione o recidiva della malattia confermata da istopatologia o imaging (definita secondo i criteri RANO2.0 come progressione/recidiva o lesioni con enhancement anomalo accompagnato da cambiamenti ipermetabolici o iperperfusionali) che sono idonee per l'uso quando non è disponibile un trattamento standard al momento dell'arruolamento;
• Espressione positiva di EGFRvIII rilevata nelle cellule tumorali (confermata tramite sequenziamento di nuova generazione), e solo idoneo per pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia mirata a EGFRvIII e hanno avuto una recidiva, a condizione che l'EGFRvIII rimanga positivo nei campioni tumorali post-recidiva;
• Stato di Performance Karnofsky (KPS) ≥60 punti, punteggio ECOG ≤2 (riconfermato prima dell'infusione CAR-T);
• Lesioni tumorali misurabili secondo la Valutazione della Risposta in Neuro-Oncologia (RANO 2.0);
• Sangue periferico adeguato ottenibile tramite venipuntura senza controindicazioni per la raccolta di linfociti, e cellule del sangue periferico sufficienti raccolte per la preparazione delle cellule CAR-T;
• Aspettativa di vita prevista ≥12 settimane;

• Funzione d'organo adeguata (riconfermata prima dell'infusione CAR-T):

  1. Emocromo completo [deve soddisfare i seguenti criteri entro 24 ore prima della raccolta del sangue intero: evitare trasfusioni, trasfusioni di piastrine e fattori stimolanti le colonie (esclusa eritropoietina ricombinante) entro 7 giorni prima del test]:
  2. Biochimica ematica: Alanina aminotransferasi sierica (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); creatinina sierica ≤1,6 mg/dL; bilirubina totale ≤1,5 mg/dL (eccetto per soggetti con coinvolgimento epatico da GBM e pazienti con sindrome di Gilbert, la cui bilirubina totale deve essere <3,0 mg/dL).
  3. Sierologia: Sieronegatività per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test per l'antigene dell'epatite B è negativo e il test per anticorpi dell'epatite C è negativo. Se il test per anticorpi dell'epatite C è positivo, deve essere eseguita la reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (RT-PCR) per rilevare la presenza dell'antigene dell'epatite B e confermare che l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) è negativo.
  4. Funzione polmonare: normale o dispnea di grado 1 secondo CTCAE, SaO2 ≥ 92% in ambiente d'aria interno.
  5. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥40% mediante ecocardiografia o angiografia con radionuclidi (MUGA) entro 1 mese dall'arruolamento.
  6. Funzione coagulativa (almeno inclusi PT, APTT e INR) è entro i limiti normali.

• Partecipanti che utilizzano i seguenti farmaci devono soddisfare i seguenti criteri:

  1. Corticosteroidi: Le dosi terapeutiche di corticosteroidi devono essere sospese 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione. Tuttavia, sono permesse dosi di sostituzione fisiologica di corticosteroidi (idrocortisone o equivalente <6-12 mg/mm²/giorno);
  2. Devono essere trascorse almeno 8 settimane tra il completamento dell'ultima sessione di radioterapia e l'inizio del trattamento;
  3. Devono essere trascorse almeno 6 settimane dal completamento dell'ultimo regime chemioterapico a base di nitrosourea;
  4. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento dell'ultimo regime di temozolomide o altri regimi chemioterapici prima dell'inizio del trattamento. Se il soggetto ha recentemente ricevuto terapia mirata e gli eventi avversi correlati al farmaco mirato si sono risolti ai livelli basali, lo screening può iniziare dopo un periodo di washout di 2 settimane (per il bevacizumab, è richiesto un washout totale di 4 settimane dopo aver confermato l'assenza di sanguinamento causato da ulcere gastrointestinali). Per eventi avversi cronici di basso grado (≤2) a lungo termine come la paronichia, l'idoneità sarà determinata dallo sperimentatore.
• Lo sperimentatore determina che il soggetto si è ripreso dalla tossicità causata dal precedente trattamento antitumorale a grado 1 o inferiore (eccetto per tossicità speciale di grado 2 o inferiore che non potrebbe essere recuperata in un breve periodo, come la caduta dei capelli), ed è idoneo per la chemioterapia pre-trattamento e la terapia con cellule CAR-T.
• Tutti i soggetti maschi e le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per almeno 12 mesi dopo l'infusione di LMC005 fino a quando due test PCR consecutivi mostrano l'assenza di cellule CAR-T residue nel corpo.
• I pazienti nel gruppo di iniezione intraventricolare devono soddisfare ulteriormente i seguenti criteri: Lo sperimentatore determina che il tumore intracranico è idoneo per l'impianto del sacco di Ommaya.

Criteri di esclusione:

• Soggetti che presentano altri disturbi gravi del sistema nervoso centrale ritenuti dallo sperimentatore non correlati all'indicazione;
• Soggetti per i quali si prevede l'uso sistemico di corticosteroidi entro tre mesi a causa della progressione della malattia correlata all'indicazione;

• Soggetti che hanno ricevuto i seguenti farmaci:

  1. Corticosteroidi a dosi terapeutiche (definite come prednisone >20 mg/giorno, idrocortisone >20 mg/giorno, metilprednisolone >4 mg/giorno, desametasone >0,75 mg/giorno, betametasone >0,5 mg/giorno) entro 7 giorni prima della leucoaferesi o entro 72 ore prima della somministrazione di cellule CAR-T;
  2. Chemioterapia linfo-tossica (es. ciclofosfamide, ifosfamide, bendamustina) somministrata entro 2 settimane prima della leucoaferesi;
  3. Farmaci sperimentali di altri studi clinici utilizzati entro 4 settimane prima del prelievo di sangue. Eccezione: Pazienti i cui precedenti farmaci in studio erano inefficaci o la cui malattia è progredita durante lo studio, a condizione che siano trascorse almeno 3 emivite dall'ultima dose prima della leucoaferesi;
  4. Radioterapia ricevuta entro 4 settimane prima del prelievo di sangue.
• Soggetti con epatite B attiva (definita come positività all'antigene di superficie dell'epatite B o positività agli anticorpi dell'antigene di core con DNA dell'HBV >1000 copie/mL) o epatite C attiva (RNA dell'HCV positivo);
• Soggetti con test positivo per anticorpi dell'HIV o anticorpi del Treponema pallidum;
• Soggetti con infezioni batteriche, virali o fungine acute potenzialmente letali non controllate (es. emocoltura positiva ≤72 ore prima dell'infusione di LMC005);
• Soggetti con angina instabile e/o infarto miocardico entro 6 mesi prima della firma del consenso informato; o soggetti con ictus grave o trombosi venosa profonda (TVP) entro 12 mesi prima della firma del consenso informato;

• Soggetti con anamnesi di o tumori maligni concomitanti, eccetto quelli che soddisfano i seguenti criteri:

  1. Carcinoma cutaneo non melanoma asportato chirurgicamente;
  2. Carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo;
  3. Carcinoma prostatico localizzato;
  4. Carcinoma vescicale in stadio iniziale;
  5. Carcinoma duttale in situ della mammella;
  6. Malignità senza recidiva o trattamento negli ultimi 2 anni.
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento (donne in età fertile con risultato positivo al test di gravidanza durante lo screening);
• Soggetti con malattie autoimmuni attive (es. sindrome di Guillain-Barré, lupus eritematoso sistemico);
• Soggetti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o altre malattie cardiache significative;
• Soggetti con controindicazioni alla risonanza magnetica, inclusi materiali/dispositivi metallici incorporati (es. pacemaker);
• Altre circostanze identificate dallo sperimentatore che rendono il soggetto non idoneo per questo studio (es. scarsa compliance).