Безопасность и предварительная эффективность метаболически вооруженной терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором, нацеленной на EGFRvIII при рецидивирующей глиобластоме

Критерии включения:

• Все субъекты или их законные опекуны должны лично подписать письменную форму информированного согласия, утвержденную этическим комитетом, до начала любых скрининговых процедур;
• Возраст от 18 до 70 лет (включительно), мужчины и женщины;

• Подтвержденный диагноз рецидивирующей глиобластомы, как указано ниже:

  1. Ранее диагностированная глиобластома по данным гистопатологических/молекулярно-патологических отчетов.
  2. Прогрессирование заболевания или рецидив, подтвержденные гистопатологией или визуализацией (определяется по критериям RANO2.0 как прогрессирование/рецидив или очаги с аномальным усилением, сопровождающиеся гиперметаболическими или гиперперфузионными изменениями), которые подходят для использования, когда на момент включения нет стандартного лечения;
• Положительная экспрессия EGFRvIII, обнаруженная в опухолевых клетках (подтверждена секвенированием следующего поколения), и подходит только для пациентов, которые ранее получали терапию, направленную на EGFRvIII, и у которых был рецидив, при условии, что EGFRvIII остается положительным в пост-рецидивных опухолевых образцах;
• Индекс Карновского (KPS) ≥60 баллов, оценка ECOG ≤2 (переподтверждено перед инфузией CAR-T);
• Измеряемые опухолевые поражения согласно оценке ответа в нейроонкологии (RANO 2.0);
• Достаточное количество периферической крови, получаемое путем венепункции, без противопоказаний для сбора лимфоцитов, и достаточное количество периферических кровяных клеток собрано для подготовки CAR-T клеток;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;

• Адекватная функция органов (переподтверждено перед инфузией CAR-T):

  1. Общий анализ крови [должен соответствовать следующим критериям в течение 24 часов до сбора цельной крови: избегать трансфузий, трансфузий тромбоцитов и колониестимулирующих факторов (исключая рекомбинантный эритропоэтин) в течение 7 дней до тестирования]:
  2. Биохимия крови: Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 раза ВГН; сывороточный креатинин ≤1,6 мг/дл; общий билирубин ≤1,5 мг/дл (за исключением субъектов с поражением печени ГБМ и пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть <3,0 мг/дл).
  3. Серология: Серонегативный антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). Тест на антиген гепатита B отрицательный, и тест на антитела к гепатиту C отрицательный. Если тест на антитела к гепатиту C положительный, необходимо провести обратную транскриптазную полимеразную цепную реакцию (ОТ-ПЦР) для обнаружения присутствия антигена гепатита B и подтверждения, что РНК вируса гепатита C (ВГС) отрицательна.
  4. Функция легких: нормальная или одышка 1 степени по CTCAE, SaO2 ≥ 92% в условиях комнатного воздуха.
  5. Функция сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥40% по данным эхокардиографии или радионуклидной ангиографии (MUGA) в течение 1 месяца с момента включения.
  6. Функция свертывания крови (по крайней мере, включая ПВ, АЧТВ и МНО) в пределах нормы.

• Участники, использующие следующие лекарства, должны соответствовать следующим критериям:

  1. Кортикостероиды: Лечебные дозы кортикостероидов должны быть отменены за 2 недели до начала введения. Однако, физиологические заместительные дозы кортикостероидов разрешены (гидрокортизон или эквивалент <6-12 мг/мм²/день);
  2. Между завершением последнего сеанса лучевой терапии и началом лечения должно пройти не менее 8 недель;
  3. С момента завершения последней химиотерапии на основе нитрозомочевины должно пройти не менее 6 недель;
  4. С момента завершения последнего курса темозоломида или других химиотерапевтических режимов до начала лечения должно пройти не менее 14 дней. Если субъект недавно получал целевую терапию и побочные эффекты, связанные с целевым препаратом, вернулись к исходному уровню, скрининг может начаться после 2-недельного периода вымывания (для бевацизумаба требуется в общей сложности 4 недели вымывания после подтверждения отсутствия кровотечения, вызванного язвами желудочно-кишечного тракта). Для долгосрочных хронических побочных эффектов низкой степени (≤2), таких как паронихия, пригодность будет определена исследователем.
• Исследователь определяет, что субъект восстановился от токсичности, вызванной предыдущим противоопухолевым лечением, до 1 степени или ниже (за исключением особой токсичности 2 степени или ниже, которая не могла быть восстановлена в короткий период, такой как выпадение волос), и подходит для предварительной химиотерапии и терапии CAR-T клетками.
• Все мужские субъекты и женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение не менее 12 месяцев после инфузии LMC005 до тех пор, пока два последовательных ПЦР-теста не покажут отсутствие остаточных CAR-T клеток в организме.
• Пациенты в группе внутрижелудочковой инъекции должны дополнительно соответствовать следующим критериям: Исследователь определяет, что внутричерепная опухоль подходит для имплантации резервуара Оммая.

Критерии исключения:

• Субъекты, демонстрирующие другие тяжелые расстройства центральной нервной системы, которые, по мнению исследователя, не связаны с показанием;
• Субъекты, у которых ожидается необходимость системного использования кортикостероидов в течение трех месяцев из-за прогрессирования заболевания, связанного с показанием;

• Субъекты, которые получали следующие лекарства:

  1. Кортикостероиды в лечебных дозах (определяются как преднизон >20 мг/день, гидрокортизон >20 мг/день, метилпреднизолон >4 мг/день, дексаметазон >0,75 мг/день, бетаметазон >0,5 мг/день) в течение 7 дней до лейкафереза или в течение 72 часов до введения CAR-T клеток;
  2. Лимфотоксическая химиотерапия (например, циклофосфамид, ифосфамид, бендамустин), проведенная в течение 2 недель до лейкафереза;
  3. Исследовательские препараты из других клинических испытаний, использованные в течение 4 недель до забора крови. Исключение: Пациенты, у которых предыдущие исследуемые препараты были неэффективны или у которых заболевание прогрессировало во время испытания, при условии, что с момента последней дозы до лейкафереза прошло не менее 3 периодов полувыведения;
  4. Лучевая терапия, полученная в течение 4 недель до забора крови.
• Субъекты с активным гепатитом B (определяется как позитивность поверхностного антигена гепатита B или позитивность core антитела с ДНК HBV >1000 копий/мл) или активным гепатитом C (РНК ВГС положительна);
• Субъекты с положительными тестами на антитела к ВИЧ или антитела к Treponema pallidum;
• Субъекты с неконтролируемыми острыми угрожающими жизни бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями (например, положительный посев крови ≥72 часа до инфузии LMC005);
• Субъекты с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия; или субъекты с тяжелым инсультом или тромбозом глубоких вен (ТГВ) в течение 12 месяцев до подписания информированного согласия;

• Субъекты с анамнезом или сопутствующими злокачественными опухолями, за исключением тех, которые соответствуют следующим критериям:

  1. Хирургически удаленный немеланомный рак кожи;
  2. Излеченный рак in situ шейки матки;
  3. Локализованный рак предстательной железы;
  4. Рак мочевого пузыря низкой стадии;
  5. Протоковый рак in situ молочной железы;
  6. Злокачественные опухоли без рецидива или лечения в течение последних 2 лет.
• Беременные или кормящие женщины (женщины детородного потенциала с положительным результатом теста на беременность во время скрининга);
• Субъекты с активными аутоиммунными заболеваниями (например, синдром Гийена-Барре, системная красная волчанка);
• Субъекты с анамнезом удлинения интервала QT или другими значительными сердечными заболеваниями;
• Субъекты с противопоказаниями к МРТ-сканированию, включая встроенные металлические материалы/устройства (например, кардиостимуляторы);
• Другие обстоятельства, выявленные исследователем, которые делают субъекта неподходящим для данного исследования (например, плохая приверженность).