Biztonság és előzetes hatékonyság egy metabolikusan felfegyverzett chimérikus antigén receptor T-sejtterápiának, amely az EGFRvIII-t célozza visszatérő glioblastoma esetén

Bevonási kritériumok:

• Minden résztvevő vagy törvényes gyámja személyesen alá kell írja az etikai bizottság által jóváhagyott írásos tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot, mielőtt bármilyen szűrési eljárás megkezdődne;
• Életkor 18 és 70 év között (beleértve), mindkét nem;

• Igazolt diagnózisú recidiváló glioblastoma, az alábbiak szerint:

  1. Korábban glioblastomával diagnosztizálták hisztopatológiai/molekuláris patológiai jelentések alapján.
  2. Betegség progressziója vagy recidívája hisztopatológia vagy képalkotás által megerősítve (a RANO2.0 kritériumok szerint definiálva progresszió/recidíva vagy anomális fokozódással kísért elváltozások, amelyeket hipermetabolizmus vagy hiperperfúzió változások kísérnek), amelyek használhatóak, ha a bevonáskor nincs szabványos kezelés rendelkezésre;
• Pozitív EGFRvIII expresszió kimutatható daganatsejtekben (újszerű generációs szekvenálással megerősítve), és csak azok a betegek számára jogosult, akik korábban EGFRvIII-célzott terápiát kaptak és recidiváltak, feltéve, hogy az EGFRvIII továbbra is pozitív a recidíva utáni daganatmintákban;
• Karnofsky Teljesítményállapot (KPS) ≥60 pont, ECOG pontszám ≤2 (CAR-T infúzió előtt újra megerősítve);
• Mérhető daganat elváltozások a Neuro-Onkológiai Válaszértékelés (RANO 2.0) szerint;
• Megfelelő perifériás vér nyerhető venapunkcióval, nincs ellenjavallata a limfocitagyűjtésnek, és elegendő perifériás vérsejt gyűjtött CAR-T sejt előállításához;
• Várható élettartam ≥12 hét;

• Megfelelő szervfunkció (CAR-T infúzió előtt újra megerősítve):

  1. Teljes vérkép [a következő kritériumoknak kell megfelelnie a teljes vérgyűjtést megelőző 24 órán belül: kerülni kell a vérátömlesztést, thrombocytátömlesztést és kolóniastimuláló faktorokat (kivéve rekombináns eritropoetint) a vizsgálatot megelőző 7 napon belül]:
  2. Vérbiokémia: Szerum alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5-szer ULN; szerum kreatinin ≤1,6 mg/dL; összes bilirubin ≤1,5 mg/dL (kivéve a GBM mári érintettségű alanyokat és Gilbert szindrómás betegeket, akiknél az összes bilirubin <3,0 mg/dL kell legyen).
  3. Szerológia: Humán immunhiány vírus (HIV) antitest szeronegativitás. A hepatitis B antigén teszt negatív, és a hepatitis C antitest teszt negatív. Ha a hepatitis C antitest teszt pozitív, reverz transzkripciós polimeráz láncreakciót (RT-PCR) kell végezni a hepatitis B antigén jelenlétének kimutatására és megerősíteni, hogy a hepatitis C vírus (HCV) RNS negatív.
  4. Tüdőfunkció: normális vagy 1. fokozatú légzési nehézség a CTCAE szerint, SaO2 ≥ 92% beltéri levegő környezetben.
  5. Szívfunkció: bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥40% echokardiográfiával vagy radionuklid aktivitás angiográfiával (MUGA) a bevonástól számított 1 hónapon belül.
  6. Véralvadási funkció (legalább PT, APTT és INR) a normális tartományon belül van.

• A következő gyógyszereket használó résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  1. Kortikoszteroidok: A kezelő dózisú kortikoszteroidokat 2 héttel a kezelés megkezdése előtt le kell állítani. Azonban megengedettek a fiziológiás pótló dózisú kortikoszteroidok (hidrokortizon vagy egyenértékű <6-12 mg/mm²/nap);
  2. Legalább 8 hétnek el kell telnie az utolsó sugárkezelési session befejezése és a kezelés megkezdése között;
  3. Legalább 6 hétnek el kell telnie az utolsó nitrozoureás kemoterápiás kezelési séma befejezése óta;
  4. Legalább 14 napnak el kell telnie az utolsó temozolomid vagy más kemoterápiás sémák befejezése óta a kezelés megkezdése előtt. Ha az alany nemrég célzott terápiát kapott, és a célzott gyógyszerhez kapcsolódó mellékhatások visszatértek az alapvonalra, a szűrés megkezdődhet egy 2 hetes kimosási periódus után (a bevacizumab esetében összesen 4 hetes kimosási időszak szükséges, miután megerősítették, hogy nincs gasztrointesztinális fekély által okozott vérzés). A hosszú távú krónikus alacsony fokozatú (≤2) mellékhatások, mint a körömgomba, esetén a kutató határozza meg a jogosultságot.
• A kutató megállapítja, hogy az alany felépült a korábbi antiumor kezelés által okozott toxicitásból 1. fokozat alá (kivéve speciális 2. fokozat alatti toxicitás, amely rövid időn belül nem javulhat, mint a hajhullás), és alkalmas a kezelés előtti kemoterápiára és CAR-T sejt terápiára.
• Minden férfi résztvevő és gyermekvállalásra képes nő egyetért abban, hogy magas hatékonyságú fogamzásgátló módszereket használ legalább 12 hónapig az LMC005 infúzió után, amíg két egymást követő PCR teszt nem mutat maradék CAR-T sejteket a szervezetben.
• A intraventricularis injekciós csoportba tartozó betegeknek további kritériumoknak is meg kell felelniük: A kutató megállapítja, hogy az intracraniális daganat alkalmas Ommaya zsák implantációra.

Kizárási kritériumok:

• Olyan súlyos központi idegrendszeri rendellenességeket mutató alanyok, amelyeket a kutató a kijelöléssel nem kapcsolatosnak ítél;
• Olyan alanyok, akiknél a kijelöléssel kapcsolatos betegségprogresszió miatt várhatóan szisztémás kortikoszteroid használatra lesz szükség három hónapon belül;

• Olyan alanyok, akik a következő gyógyszereket kapták:

  1. Kezelő dózisú kortikoszteroidokat (definiálva prednizon >20 mg/nap, hidrokortizon >20 mg/nap, metilprednizolon >4 mg/nap, dexametazon >0,75 mg/nap, betametazon >0,5 mg/nap) a leukaferezist megelőző 7 napon belül vagy a CAR-T sejt beadását megelőző 72 órán belül;
  2. Limfocitotoxikus kemoterápiát (pl. ciklofoszfamid, ifoszfamid, bendamusztin) a leukaferezist megelőző 2 héten belül beadva;
  3. Kísérleti gyógyszereket más klinikai vizsgálatokból, amelyeket a vérvételt megelőző 4 héten belül használtak. Kivétel: Azok a betegek, akiknél a korábbi vizsgálati gyógyszerek hatástalanok voltak vagy akiknél a betegség progressziót mutatott a vizsgálat alatt, feltéve, hogy legalább 3 felezési idő telt el az utolsó adag beadása és a leukaferezés között;
  4. Sugárkezelést a vérvételt megelőző 4 héten belül kapott.
• Aktív hepatitis B-vel (definiálva hepatitis B felületi antigén pozitivitás vagy mag antitest pozitivitás HBV DNS >1000 másolat/mL mellett) vagy aktív hepatitis C-vel (HCV RNS pozitív) rendelkező alanyok;
• HIV antitest vagy Treponema pallidum antitest pozitivitást mutató alanyok;
• Nem kontrollált akut életveszélyes baktériumos, vírusos vagy gombás fertőzéssel rendelkező alanyok (pl. pozitív vértenyésztés ≤72 órával az LMC005 infúzió előtt);
• Instabil angina pectoris és/vagy myocardialis infarctussal rendelkező alanyok a tájékoztatott beleegyezés aláírását megelőző 6 hónapban; vagy súlyos agyi érkatasztrófával vagy mélyvénás thrombosis (DVT) rendelkező alanyok a tájékoztatott beleegyezés aláírását megelőző 12 hónapban;

• Malignus tumorok anamnézisével vagy egyidejűleg rendelkező alanyok, kivéve azokat, akik megfelelnek a következő kritériumoknak:

  1. Sebészi úton eltávolított non-melanoma bőrrák;
  2. Gyógyítóan kezelt méhnyak carcinoma in situ;
  3. Lokalizált prosztatarák;
  4. Alacsony stádiumú hólyagrák;
  5. Emboliális carcinoma in situ a mellben;
  6. Malignitások, amelyek az elmúlt 2 évben nem recidiváltak vagy nem kaptak kezelést.
• Terhes vagy szoptató női alanyok (gyermekvállalásra képes nők, akiknél pozitív terhességi teszt eredmény született a szűrés során);
• Aktív autoimmun betegségekkel (pl. Guillain-Barré szindróma, szisztémás lupus erythematosus) rendelkező alanyok;
• QT intervallum meghosszabbodás anamnézisével vagy egyéb jelentős szívbetegségekkel rendelkező alanyok;
• MRI vizsgálatra ellenjavallattal rendelkező alanyok, beleértve beágyazott fémes anyagokat/eszközöket (pl. pacemaker);
• Egyéb körülmények, amelyeket a kutató az alany számára a vizsgálatra alkalmatlannak ítél (pl. rossz compliance).